抗菌藥物對(duì)PD-1/PD-L1抗體免疫治療有效性影響的研究

尹 月，邱新野，趙志剛，張艷華*

0 引言

研究顯示，在給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICI)治療惡性黑色素瘤的同時(shí)，使用抗菌藥物可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)，給無(wú)菌或經(jīng)過(guò)抗菌藥物治療的小鼠補(bǔ)充缺失的微生物，可恢復(fù)藥物的抗腫瘤效應(yīng)，且接受免疫治療療效較好[1-2]。臨床前和臨床研究結(jié)果均顯示，腸道微生物群的組成影響腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。抗菌藥物(Antibiotics,ATB)改變腸道菌群的多樣性和組成，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，并可能根除了程序性死亡受體-配體1(Programmed cell death-ligand,PD-L1)阻斷所釋放的免疫系統(tǒng)所需要的最具免疫原性的細(xì)菌[3]，從而影響ICI的療效。因此，本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討免疫治療期間抗菌藥物種類(lèi)、給藥時(shí)機(jī)、給藥療程及給藥途徑等對(duì)PD-1/PD-L1治療療效的影響，旨在合理選用抗菌藥物方案及改善ICI治療臨床結(jié)局策略上提供參考。

1 腸道菌群影響免疫治療療效的機(jī)制

目前研究顯示，腸道微生物群影響免疫治療效果的機(jī)制可能為：①益生菌能增加腫瘤組織中IL-12依賴(lài)的CCR9+CXCR3+CD4+T細(xì)胞向瘤床的募集；②增強(qiáng)DC功能和Th1反應(yīng)，進(jìn)而引起腫瘤組織及腸道CD8+T細(xì)胞增殖和活化；③下調(diào)CD4+Treg細(xì)胞的數(shù)量[4]。

2 ATB對(duì)免疫治療療效的影響

Derosa等[5]對(duì)晚期腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma,RCC)和非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)患者進(jìn)行了抗程序性細(xì)胞死亡配體-1單藥或聯(lián)合治療。對(duì)開(kāi)始ICI后30 d內(nèi)接受ATB治療的患者與未接受ATB治療的患者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，121例(13%)RCC患者和239例(20%)NSCLC患者中有16例接受了ATB治療。RCC患者中客觀反應(yīng)降低，無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free-survival,PFS)縮短(1.9個(gè)月 vs.7.4個(gè)月)以及總生存期(Overall survival,OS)縮短(17.3個(gè)月vs.30.6個(gè)月)。在NSCLC患者中，PFS(1.9個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P<0.05)和OS下降(7.9個(gè)月vs.24.6個(gè)月，P<0.01)。多因素分析顯示，ATB對(duì)RCC中PFS及NSCLC的OS的影響較為顯著。使用ICI治療的ATB患者組較沒(méi)有ATB的患者組RCC中的PD發(fā)生率更高，PFS和OS顯著降低。雖然在該研究中沒(méi)有考慮到對(duì)微生物群落的構(gòu)成存在潛在影響的因素，如飲食、人種或其他藥物等進(jìn)行分層分析，但仍能看出，ATB是一個(gè)不良預(yù)后的關(guān)鍵因素，且獨(dú)立于經(jīng)典預(yù)后標(biāo)志物及患者個(gè)體差異。

2.1 ATB種類(lèi)選擇對(duì)免疫治療療效的影響 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)接受ICI治療的60例晚期腫瘤患者，在給予不同抗菌譜的ATB后是否會(huì)對(duì)免疫治療療效產(chǎn)生影響進(jìn)行了觀察。結(jié)果顯示，其中17例在首次注射ICI前后2周內(nèi)接受了全身ATB治療，且發(fā)現(xiàn)這些患者的反應(yīng)率(Response rate,RR)較未用ATB組低(29.4%vs.62.8%) (P=0.024)，無(wú)進(jìn)展亞生存期(PFS)較低(P=0.048)[6]。亞組分析顯示，窄譜ATB(萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素)對(duì)RR無(wú)影響，廣譜ATB(3、4代頭孢菌素以及環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南及阿奇霉素等)RR較低(25%vs.61%) (P=0.02)及應(yīng)答時(shí)間較長(zhǎng)(中位數(shù)：14周vs.12周，P=0.1)、PFS也更短(P=0.012)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，ATB使用是唯一影響RR (P=0.003 8)和PFS (P=0.01)的因素。該研究結(jié)果表明，廣譜ATB可導(dǎo)致腸道生態(tài)系統(tǒng)的長(zhǎng)期破壞，使參與刺激免疫應(yīng)答的微生物數(shù)量減少，并使誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的微生物數(shù)量增加，從而使ICI的有效性降低。最近發(fā)表在JAMA上的有關(guān)廣譜ATB對(duì)ICI治療療效影響的研究也得出相同的結(jié)果[7]。因此，在需要抗菌藥物治療的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，建議考慮可以避免調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的抗感染方案[8-9]。

2.2 ATB給藥時(shí)機(jī)對(duì)免疫治療療效的影響 有研究顯示，將RCC和NSCLC患者糞便基因擴(kuò)增子的16S核糖體RNA測(cè)序，ATB停用后1～3個(gè)月內(nèi)微生物群才可恢復(fù)到基線水平[5]。然而，有些細(xì)菌可能需要數(shù)年才能完全恢復(fù)[10-11]。因此，認(rèn)為ATB給藥時(shí)機(jī)的差異可能會(huì)影響ICI治療療效。Derosa等[5]研究顯示，對(duì)在開(kāi)始ICI前60 d接受ATB的患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，前30 d的影響較ICI前60 d的影響大，亦證實(shí)了給予ATB后部分微生物群落的恢復(fù)情況使ICI的臨床療效存在差異。另一研究[12]主要為給予PD-1抗體/CTLA-4抗體單藥或聯(lián)用治療的晚期黑色素瘤患者，入組74例，ATB組10例(13.5%)，平均年齡65歲，ECOG為0～1分，在開(kāi)始ICI后30 d內(nèi)接受ATB與未接受ATB治療的患者進(jìn)行比較，其中ATB主要為β-內(nèi)酰胺±酶抑制劑，口服給藥占40%，靜脈給藥占60%，多數(shù)患者給藥療程>7 d。根據(jù)RECIST 1.1，對(duì)PFS、OS及irAE進(jìn)行評(píng)估。納入74例患者中，有10例在開(kāi)始ICI后30 d內(nèi)接受了ATB治療(13.5%)。在給藥前30 d接受ATB治療的患者更易出現(xiàn)PD，PFS明顯縮短(2.4個(gè)月vs.7.3個(gè)月，P=0.01)，OS也縮短(10.7個(gè)月vs.18.3個(gè)月，P=0.17)，ATB組較非ATB組發(fā)生3～4級(jí)irAE幾率增加(4.05%vs.1.35%)。因此，開(kāi)始ICI治療30 d內(nèi)應(yīng)用ATB，預(yù)后較差。

2.3 ATB給藥療程對(duì)免疫治療療效的影響 在免疫療法治療惡性腫瘤的背景下，提供及時(shí)有效的預(yù)防及治療抗感染方案對(duì)保證患者的臨床治療順利進(jìn)行至關(guān)重要。然而，這些晚期腫瘤患者出現(xiàn)危及生命感染風(fēng)險(xiǎn)也導(dǎo)致了頻繁使用ATB的情況[13]。多項(xiàng)研究已證實(shí)ATB的使用可導(dǎo)致使用ICI治療的患者預(yù)后較差的情況下，ATB使用療程的把握似乎顯得尤為關(guān)鍵。一項(xiàng)大型回顧性研究[14]，納入291例晚期腫瘤患者，包括179例黑素瘤，64例非小細(xì)胞肺癌，48例腎細(xì)胞癌，在ICI治療前2周和治療后6周，對(duì)ATB使用情況進(jìn)行調(diào)查分析。結(jié)果顯示，92例患者(32%)接受了ATB藥物治療。在排除患者ECOG等其他相關(guān)因素的情況下，接受單一療程ATB治療的患者中位OS較未用ATB組短(17.7個(gè)月，P=0.294)，接受多療程或連續(xù)使用ATB超過(guò)7 d的患者中位OS更短(6.3個(gè)月，P=0.009)，PFS也明顯縮短。因此，多療程或長(zhǎng)期使用ATB將嚴(yán)重影響ICI的臨床療效。在降低晚期腫瘤患者感染風(fēng)險(xiǎn)及ICI治療臨床療效中，如何尋找最佳的平衡點(diǎn)，將是一個(gè)挑戰(zhàn)。

2.4 ATB給藥途徑對(duì)免疫治療療效的影響 ATB對(duì)腸道菌群影響與否及影響嚴(yán)重程度，除了取決于抗菌藥物種類(lèi)、給藥時(shí)機(jī)外，適當(dāng)?shù)慕o藥途徑對(duì)藥物的療效也有重要的影響。一項(xiàng)多中心回顧性研究[15]，納入168例晚期NSCLC患者，連續(xù)使用納武利尤單抗(92.3%)或帕博利珠單抗(7.7%)治療。評(píng)估在開(kāi)始ICI前2個(gè)月或后1個(gè)月內(nèi)服用ATB的患者是否存在更嚴(yán)重的OS，以及OS是否受給藥途徑的影響。47.9%接受ATB治療，其中靜脈注射占30%，口服給藥占70%。中位PFS和OS分別為5個(gè)月、6個(gè)月(95%CI：3.9～7.3)和11個(gè)月、4個(gè)月(95%CI：9.4～13.5)。接受ATB靜脈注射的患者OS與口服給藥分別為2.9個(gè)月和14.2個(gè)月，PFS分別為2.2個(gè)月(95%CI：0.6～3.7)和5.9個(gè)月(95%CI：3.9～8，P=0.0001)。該研究結(jié)果表明，ATB不同給藥途徑對(duì)接受ICI治療的晚期NSCLC的治療結(jié)果影響不同，靜脈給予ATB較口服給藥對(duì)ICI的臨床療效更差。

3 結(jié)論

上述研究結(jié)果證實(shí)了在ICI治療的患者中，ATB的使用對(duì)于腫瘤免疫治療負(fù)面影響是不可忽視的。樣本量小可能會(huì)導(dǎo)致兩組之間的不平衡，且現(xiàn)有研究均為回顧性研究，仍需隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于任何腫瘤，都需要一個(gè)完整的腸道菌群來(lái)激活免疫系統(tǒng)，保證免疫治療療效。因此，在ICI治療期間，減少30 d之內(nèi)使用ATB，同時(shí)盡量選用相對(duì)窄譜、口服給藥方式，并避免長(zhǎng)療程的ATB進(jìn)行治療至關(guān)重要。雖然，經(jīng)過(guò)多年的抗菌藥物專(zhuān)項(xiàng)整治，以防止多藥耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，尤其是晚期腫瘤患者，抗菌藥物管理已取得一定成效。但在免疫治療時(shí)代大幕已拉開(kāi)的情況下，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)權(quán)衡在ICI治療前使用ATB的利弊，減少抗菌藥物的不必要使用，充分考慮到其對(duì)微生物菌群的影響，減少其對(duì)ICI治療結(jié)果影響最小化。