局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑化療同步三維強(qiáng)調(diào)放療的效果

藺 梅，印海林，李愛峰

（漣水縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，漣水 223400）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)消化道惡 性腫瘤中居第二位［1］。早期胃癌多數(shù)病人無(wú)特異性癥狀，隨著病情發(fā)展臨床確診時(shí)約80%～85%胃癌患者已處于進(jìn)展期［2］。目前，外科根治性手術(shù)是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，雖然可以直接切除腫瘤，但是對(duì)人體造成的危害也非常大，降低機(jī)體免疫功能；而且無(wú)法清除患者體內(nèi)血液或淋巴液中的癌細(xì)胞，所以術(shù)后往往伴隨一定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率，最終影響患者的療效和生存率［2-3］。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后輔助放化療治療效果更有利于提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率［4］。其中，氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑、三維強(qiáng)調(diào)放療已廣泛用于胃癌的輔助放化療；相較于傳統(tǒng)放療方案，三維強(qiáng)調(diào)放療其可有效提高靶區(qū)域內(nèi)照射劑量，減少周圍重要臟器及組織照射損傷［4-5］。本研究著重探討氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑化療聯(lián)合三維強(qiáng)調(diào)放療用于局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后的療效及對(duì)血清學(xué)，1、2、3年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率等指標(biāo)的影響。旨在為為臨床選擇胃癌患者術(shù)后合適的輔助治療方案提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年3月～2015年10月在我院接受治療的84例局部進(jìn)展期胃癌的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）經(jīng)超聲胃鏡、CT及病理活檢確診為進(jìn)展期胃癌；（2）行胃癌根治術(shù)治療；（3）TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；（4）在接受治療前4周內(nèi)均未曾接受任何化學(xué)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）周圍臟器侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）腹主動(dòng)脈周圍觸及腫大淋巴結(jié)；（3）上腹部手術(shù)史；（4）合并肝腎功能不全、血液病、嚴(yán)重感染和消化系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重疾病患者；（5）對(duì)化療藥物過(guò)敏者。所有患者自愿參與研究并簽署化療知情同意書。根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組和觀察組。觀察組患者42例，男性30例，女12例，年齡48～78歲（平均（65.9±11.6）歲），手術(shù)方式：根治性近端胃切除8例，根治性遠(yuǎn)端胃大部切除25例，根治性全胃切除9例，ECOG評(píng)分：0～1分為20例，2分為22例，TNM分期：II期有12例，IIIA期有12例，IIIB期有18例，病理分型：腺癌22例，黏液癌8例，印戒細(xì)胞癌8例，未分化癌4例；對(duì)照組患者42例，對(duì)照組男29例，女13例，年齡45～77歲（平均（64.2±8.7）歲），手術(shù)方式：根治性近端胃切除9例，根治性遠(yuǎn)端胃大部切除25例，根治性全胃切除8例，ECOG評(píng)分：0～1分為21例，2分為21例，TNM分期：II期有14例，IIIA期有11例，IIIB期有17例，病理分型：腺癌21例，黏液癌9例，印戒細(xì)胞癌7例，未分化癌5例；兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，具體見表1。

1.2 治療方法對(duì)照組行胃癌根治術(shù)，術(shù)后予以氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑化療。具體操作：遠(yuǎn)端胃癌行根治性遠(yuǎn)端胃大部分切除，切除胃的3/4～4/5，幽門下3～4cm切斷十二指腸，距癌邊緣5cm切斷胃，同時(shí)清除一、二站淋巴結(jié)，消化道重建行Billroth I式胃十二指腸吻合；胃體與胃近端癌行根治性全胃切除術(shù)，消化道重建行食管空腸Roux-en-Y吻合；近端胃癌行根治性近端胃切除，胃食管吻合。術(shù)后采用氟尿嘧啶注射液（規(guī)格：0.25 g，寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33022622）400mg/（m2·d），靜脈滴注后，再給予600 mg/m2持續(xù)泵注24 h，連用5天，5天為一個(gè)周期；注射用鹽酸吡柔比星（規(guī)格：10 mg，海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20045983）50 mg，靜脈滴注，靜脈滴注3h，3周/次，3周為一個(gè)周期；注射用奧沙利鉑（規(guī)格：0.1 g，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20050962）150 mg靜脈滴注，靜脈滴注4h，3周/次，3周為一個(gè)周期。給予6個(gè)周期的輔助化療，3周為1個(gè)周期。

表1 兩組一般臨床資料情況比較［n（%）］

觀察組行胃癌根治術(shù)，術(shù)后同步放化療。具體操作：胃癌根治術(shù)和術(shù)后化療方法同對(duì)照組。同時(shí)，于第4個(gè)化療周期后行三維強(qiáng)調(diào)放療：觀察組患者空腹4h，在CT模擬定位，在工作站的CT圖像上逐層勾畫靶區(qū)，靶區(qū)勾畫參照胃癌術(shù)后放射治療指南執(zhí)行，其中勾畫靶區(qū)包括瘤床、吻合口（殘端）及區(qū)域淋巴結(jié)以及危險(xiǎn)器官。計(jì)劃給予靶區(qū)劑量為45Gy/25 次，總劑量 DT40～45 Gy/1.8 Gy/24～25F，放療儀器使用德國(guó)VARIAN 23EX加速器，采用上海拓能醫(yī)療技術(shù)有限公司VENUS放療系統(tǒng)；臨床靶區(qū)為全部殘胃及殘胃外擴(kuò)1.5cm；計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外擴(kuò)6～8mm，放療2周。

1.3 觀察指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)（CEA、CA199、CA724、、CA125）測(cè)定：兩組患者分別于上述治療前、治療后抽取空腹靜脈血5mL，放入干燥試管送檢，1h內(nèi)離心（轉(zhuǎn)速3000r/min，離心10min）分離出血清進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏公司，型號(hào)：MODULARE170）測(cè)定血清 CEA、CA199、CA125、CA724；（2）兩組患者1、2、3年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率：以治療開始當(dāng)日至死亡或失訪時(shí)間為總生存時(shí)間，總生存率＝總生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。以治療開始當(dāng)日至出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存率＝無(wú)進(jìn)展生存例數(shù)/總例數(shù)×100%；（3）不良反應(yīng)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生：發(fā)熱、腹瀉、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。治療有效率 =（CR+PR）/例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法全部數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理和分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用mean±SD表示；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，計(jì)量和計(jì)數(shù)資料分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者臨床療效的比較觀察組患者治療總有效率明顯大于對(duì)照組（64.29%vs38.10%，P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組治療后臨床療效的比較［n/（%）］

2.2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較治療前，兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組CEA、CA199、CA724、CA125指標(biāo)均有下降，且觀察組CEA、CA199、CA724、CA125比同期對(duì)照組降幅更為顯著（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)標(biāo)比較

2.3 治療后兩組患者1、2、3年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的比較治療后，觀察組患者1、2、3年總生存率和1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,詳見表4。

表4 兩組患者治療后總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的比較

2.4 治療后兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療后，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率9.52%大于對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率7.14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，預(yù)后相對(duì)較差，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，2012年我國(guó)因胃癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)占全球胃癌發(fā)病和死亡的42.6%和45.0%［7］。傳統(tǒng)的外科根治性手術(shù)是治愈胃癌主要手段，但已有大量報(bào)道證實(shí)，進(jìn)展期胃癌患者行單純手術(shù)治療遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率極高；而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%以上，總體生存率較低［8］。隨著近年來(lái)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)輔助放、化療或靶向藥物治療等綜合治療模式側(cè)重于消滅微小轉(zhuǎn)移灶，可有效提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率［9-10］。本研究采用氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑化療聯(lián)合三維強(qiáng)調(diào)放療用于局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后患者，通過(guò)觀察治療后血清學(xué)、3年內(nèi)生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率等，來(lái)判斷治療療效。

本研究的結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯大于對(duì)照組，說(shuō)明局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后輔助放化療治療效果確切，與國(guó)內(nèi)外多數(shù)報(bào)道一致［11］。究其原因，氟尿嘧啶為細(xì)胞周期特異性藥，抑制S期細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的生物合成；吡柔比星為半合成的蒽環(huán)類抗癌藥，同時(shí)干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞周期而抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有較強(qiáng)抗癌活性；奧沙利鉑作用于DNA，抑制DNA的合成與復(fù)制［12-13］；三維強(qiáng)調(diào)放療能最大限度地減少脊髓、肝、腎、心等周圍重要臟器的受量，通過(guò)化療與放療聯(lián)合應(yīng)用，而有效提高治療效果。本研究中，治療后兩組CEA、CA199、CA724、CA125均有降低，且觀察組比同期對(duì)照組降幅更明顯。由于腫瘤標(biāo)志物在一定程度上能夠反映癌癥的發(fā)生發(fā)展，可在腫瘤病變組織、血液和排泄物中檢出，所以此結(jié)果提示兩種治療方法均有一定效果，但根治術(shù)后同步放化療的效果更加確切。觀察組患者1、2、3年總生存率和1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率均顯著高于對(duì)照組。這與劉廣國(guó)等［14］研究局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后輔助放化療治療效果與單純化療相比更有利于提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率結(jié)果相似。觀察兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等對(duì)照組無(wú)明顯差異，提示放化療并不增加患者副作用，與美國(guó) INT0116 試驗(yàn)結(jié)果亦相同［15］。

氟尿嘧啶+吡柔比星+奧沙利鉑化療聯(lián)合三維強(qiáng)調(diào)放療用于局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后的療效確切，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且安全性較好。由于本研究受樣本量較少、隨訪時(shí)間較短以及單一中心等因素的限制，故此結(jié)論尚待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。