基于文獻(xiàn)挖掘名老中醫(yī)治療非瓣膜性房顫的證—藥關(guān)聯(lián)規(guī)律

呂佳譽(yù) 崔向?qū)?王怡斐 李偉 蘇文革

房顫(atrial fibrillation，AF)是最常見(jiàn)的心律失常疾病之一，常繼發(fā)于多種心血管疾病，如冠心病、高血壓、心肌炎、風(fēng)心病、心肌病、心衰等以及甲亢、電解質(zhì)紊亂等其他因素。長(zhǎng)期房顫發(fā)作能夠影響心臟功能、結(jié)構(gòu)及引起血液動(dòng)力學(xué)改變，是缺血性卒中及惡性心衰的重要危險(xiǎn)因素[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取的藥物治療以及化學(xué)復(fù)律、電復(fù)律、導(dǎo)管消融技術(shù)，存在療效不確切、易復(fù)發(fā)、手術(shù)并發(fā)癥及藥物副作用多等缺點(diǎn)，因此，如何維持竇性心律、減少?gòu)?fù)發(fā)率已然成為亟待解決的棘手問(wèn)題[2]。近現(xiàn)代以來(lái)，中醫(yī)藥為治療房顫積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥可通過(guò)抑制左房纖維化改善左房傳導(dǎo)功能、阻滯離子通道、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)等[3-4]途徑減少房顫的發(fā)生、改善心肌缺血、抑制心室重構(gòu)，并具有療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)小、多成分、多靶點(diǎn)[5]的優(yōu)勢(shì)。鑒于非瓣膜性房顫與瓣膜性房顫病因、發(fā)病機(jī)制、發(fā)病率及治療迥異，且前者具有發(fā)病比例較高、機(jī)制尚不明確、臨床用藥復(fù)雜性及上游治療多樣性等特點(diǎn)，中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)更顯。本文系在前人研究的基礎(chǔ)上，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(TCMISS)V2.5中的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘方法，通過(guò)分析名老中醫(yī)治療非瓣膜性房顫的證—藥關(guān)聯(lián)規(guī)律，更系統(tǒng)、規(guī)范的挖掘其證治經(jīng)驗(yàn)，為臨床用藥和新藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù)與方向，具體如下。

1 資料與方法

1.1 名老中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)國(guó)家中藥管理局公布的國(guó)醫(yī)大師、國(guó)家級(jí)名中醫(yī)；(2)全國(guó)第1～5批老中醫(yī)專家；(3)收錄于中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書(shū)名單。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)病案中西醫(yī)診斷、證型治法俱全，具體方藥、劑量明確者；(2)病案符合非瓣膜性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療有效者，參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)(第二版)》[7]，以服藥后房顫發(fā)作患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律或陣發(fā)性房顫患者發(fā)作頻率減少為有效標(biāo)準(zhǔn)；(4)對(duì)于多次復(fù)診的病案，納入首診處方，并且療效明顯(如首診無(wú)效，次診有效，則納入次診處方)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)風(fēng)濕性心瓣膜病或其他老年瓣膜嚴(yán)重病變；(2)急重心衰、心?；蚝喜⑵渌到y(tǒng)嚴(yán)重病變、精神病患者；(3)心肌炎、甲亢等急性期。

1.4 醫(yī)案來(lái)源

收集山東中醫(yī)藥大學(xué)及山東省圖書(shū)館內(nèi)名老中醫(yī)相關(guān)著作，包括《中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書(shū)》《國(guó)醫(yī)大師醫(yī)論醫(yī)案醫(yī)方心系病癥輯要》《國(guó)醫(yī)大師臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)錄》《心血管病名家醫(yī)案》《全國(guó)名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)叢書(shū)》《當(dāng)代中醫(yī)名家醫(yī)案精華系列》《當(dāng)代名老中醫(yī)典型醫(yī)案集》《名醫(yī)臨證經(jīng)驗(yàn)叢書(shū)》《跟名醫(yī)做臨床·內(nèi)科難病》《湖湘當(dāng)代名醫(yī)醫(yī)案精華》《李士懋田淑霄醫(yī)學(xué)全集》《趙冠英驗(yàn)案精選》《湯益明臨證經(jīng)驗(yàn)集》《王國(guó)三臨證經(jīng)驗(yàn)集》《何立人醫(yī)論醫(yī)案選》，共收錄以郭子光、湯益明、周次清、李士懋、趙冠英、鄧鐵濤、丁書(shū)文等為代表的76位名老中醫(yī)治療房顫驗(yàn)案，醫(yī)家其所在地區(qū)包括華東26個(gè)、華北21個(gè)、華中11個(gè)、東北7個(gè)、華南5個(gè)、西南4個(gè)、西北2個(gè)，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)醫(yī)案，共納入173個(gè)處方。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

參照《中華藥典》與《中藥學(xué)》對(duì)所錄中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，如“生曬參”“紅參”“白參”統(tǒng)一為“人參”，“清半夏”“法半夏”“姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”等；證候要素與證型的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》及《中醫(yī)診斷學(xué)》；高血壓1～3級(jí)統(tǒng)一為“高血壓病”，不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、PCI術(shù)等統(tǒng)一為“冠心病”。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

進(jìn)入中醫(yī)輔助平臺(tái)的平臺(tái)管理——臨床采集，將篩選出的173個(gè)醫(yī)案逐一錄入系統(tǒng)，包括患者基本信息以及中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型、證候要素、西醫(yī)診斷、中藥組成、使用劑量、處方醫(yī)師。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，每個(gè)醫(yī)案錄入完畢后即時(shí)檢查，出現(xiàn)錯(cuò)誤后立即修改。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

進(jìn)入平臺(tái)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”及“數(shù)據(jù)分析”模塊，統(tǒng)計(jì)合并西醫(yī)疾病、證素、證型的頻次及所占比；利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物與證型、證素的關(guān)聯(lián)規(guī)律，并進(jìn)行“藥—證”網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 西醫(yī)疾病

對(duì)173個(gè)醫(yī)案進(jìn)行“西醫(yī)疾病統(tǒng)計(jì)”，結(jié)果顯示，除房顫之外，合并其他西醫(yī)疾病頻數(shù)由多到少分別是冠心病104例、心力衰竭26例、高血壓病24例、擴(kuò)張型心肌病5例、甲亢4例、心肌炎4例、肥厚型心肌病2例。

2.2 證候

2.2.1 證候要素 證候要素分析顯示，10個(gè)證素結(jié)果以頻率大小排序?yàn)椋簹馓?占26.0%)、陰虛(占17.4%)、血瘀(占16.3%)、痰濁(占12.9%)、陽(yáng)虛(占8.2%)，血虛(占7.7%)、氣滯(占4.3%)、水飲(占3.9%)、火熱(占2.6%)、寒凝(占0.7%)。

2.2.2 證型分布 證型分析結(jié)果顯示，共9個(gè)證型以出現(xiàn)頻數(shù)(率)大小排序依次為：心血瘀阻證(47次，占27.2%)、氣陰兩虛證(34次，占19.7%)、氣血兩虛證(17次，占9.8%)、陰陽(yáng)兩虛證(17次，占9.8%)、水飲凌心證(14次，占8.1%)，心陽(yáng)不振(12次，占6.9%)、心虛膽怯(12次，占6.9%)、陰虛陽(yáng)亢(11次，占6.4%)、痰熱擾心(9次，占5.2%)。

2.3 “證—藥”關(guān)聯(lián)規(guī)律

2.3.1 心血瘀阻證 點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“醫(yī)案分析”，證候關(guān)鍵詞輸入“心血瘀阻”，點(diǎn)擊“方證分析”中的“關(guān)鍵藥物”按鈕，得到治療房顫心血瘀阻證型關(guān)鍵藥物124味。將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為50，得到關(guān)鍵藥物18個(gè)。點(diǎn)擊“方證分析”中的“網(wǎng)絡(luò)展示”，再點(diǎn)擊“藥—證網(wǎng)絡(luò)”，根據(jù)藥物、癥狀數(shù)量以及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為120，得到心血瘀阻證“藥—證”網(wǎng)絡(luò)可視化圖形。綠色方塊為證型，藍(lán)色圓點(diǎn)為藥物。詳見(jiàn)表1、圖1。

圖1 心血瘀阻證藥-證網(wǎng)絡(luò)圖(節(jié)點(diǎn)閾值120)

表1 心血瘀阻證關(guān)鍵藥物

2.3.2 氣陰兩虛證 方證分析得到治療房顫氣陰兩虛證型關(guān)鍵藥物 91 味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為 35，得到關(guān)鍵藥物 9個(gè)；“藥-證網(wǎng)絡(luò)”分析，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為 90。詳見(jiàn)表2、圖2。

圖2 心血瘀阻證藥-證網(wǎng)絡(luò)圖(節(jié)點(diǎn)閾值90)

表2 氣陰兩虛證關(guān)鍵藥物

2.3.4 氣血兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證 方證分析得到治療房顫氣血兩虛證型關(guān)鍵藥物64味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為28，得到關(guān)鍵藥物9個(gè)，陰陽(yáng)兩虛證型關(guān)鍵藥物67味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為30，得到關(guān)鍵藥物9個(gè)；氣血兩虛證“藥-證網(wǎng)絡(luò)”分析，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為50，陰陽(yáng)兩虛證“藥—證網(wǎng)絡(luò)”分析，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為40，詳見(jiàn)表3、圖3。

圖3 氣血兩虛證(左，節(jié)點(diǎn)閾值50)、陰陽(yáng)兩虛證(右，節(jié)點(diǎn)閾值40)藥—證網(wǎng)絡(luò)圖

表3 氣血兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證關(guān)鍵藥物

2.3.5 水飲凌心證、心陽(yáng)不振證 方證分析得到治療房顫水飲凌心證型關(guān)鍵藥物73味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為28，得到關(guān)鍵藥物12個(gè)，心陽(yáng)不振證型關(guān)鍵藥物45味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為20，得到關(guān)鍵藥物10個(gè)；水飲凌心證“藥—證網(wǎng)絡(luò)”分析，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為50，心陽(yáng)不振證“藥—證網(wǎng)絡(luò)”分析，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為40。詳見(jiàn)表4、圖4。

表4 水飲凌心證、心陽(yáng)不振證關(guān)鍵藥物

圖4 水飲凌心證(左，節(jié)點(diǎn)閾值50)、心陽(yáng)不振證(右，節(jié)點(diǎn)閾值40)藥-證網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.6 心虛膽怯、陰虛陽(yáng)亢、痰熱擾心證 方證分析得到治療房顫心虛膽怯證型關(guān)鍵藥物57 味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為20，得到關(guān)鍵藥物13個(gè)，陰虛陽(yáng)亢證型關(guān)鍵藥物54味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為17，得到關(guān)鍵藥物13個(gè)，痰熱擾心證型關(guān)鍵藥物58味，將“節(jié)點(diǎn)閾值”設(shè)置為 20，得到關(guān)鍵藥物7個(gè)，詳見(jiàn)表5。

表5 心虛膽怯證、陰虛陽(yáng)亢證、痰熱擾心關(guān)鍵藥物

3 討論

房顫本質(zhì)是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂，本研究發(fā)現(xiàn)所錄名老中醫(yī)治療非瓣膜性房顫醫(yī)案中合并西醫(yī)疾病主要有冠心病、心力衰竭及高血壓等，現(xiàn)代研究表明，心肌梗死(myocardial infarction，MI)、心力衰竭與房顫呈復(fù)雜、雙向關(guān)聯(lián)[8-9]，AF是STEMI的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，而AF患者動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素和血小板活化的共存狀態(tài)導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加[10]；心衰患者壓力/容量超載和改變的神經(jīng)體液狀態(tài)有利于AF的發(fā)生，而AF則可引起心衰的惡化[11]；高血壓被認(rèn)為是AF的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血壓升高和房顫之間的多向聯(lián)系是基于包括結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主機(jī)制等復(fù)雜的關(guān)聯(lián)[12]。

中國(guó)古代無(wú)“房顫”病名，因其臨床常見(jiàn)心悸、胸悶、驚慌不安等且不能自主的自覺(jué)癥狀，結(jié)合脈象的參伍不調(diào)，可參照中醫(yī)的心悸、怔忡[13]辨證論治。證素是構(gòu)成一個(gè)證候的基本單元，臨床應(yīng)用中，由于疾病的復(fù)雜性以及辨證的靈活性，一個(gè)證往往合并多個(gè)證素[14]，且不同證素在各自證型中所占比重及貢獻(xiàn)度有所差別。本研究統(tǒng)計(jì)常見(jiàn)證候要素包括氣虛、陰虛、血虛、血瘀、痰濁、陽(yáng)虛、氣滯等，與近年非瓣膜性房顫證素流行病學(xué)研究[15-16]趨于一致，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云“心中氣血虧損，失其保護(hù)之職，心中神明遂覺(jué)不能自主而怔忡之疾作焉?！狈款澱叨嚅L(zhǎng)期合并其他疾病、或體力過(guò)勞、五志過(guò)極等致體虛精耗或本身年老體弱，故以心之氣血陰陽(yáng)虧虛為根本，兼見(jiàn)痰、瘀、郁、火等。

證型以心血瘀阻證比例最多，占27.2%，其次為氣陰兩虛、氣血兩虛、陰陽(yáng)兩虛、水飲凌心、心陽(yáng)不振證等。本研究對(duì)各證型進(jìn)行方證關(guān)聯(lián)分析形成藥證網(wǎng)絡(luò)并根據(jù)節(jié)點(diǎn)閾值與關(guān)聯(lián)邊目數(shù)篩選各證型常見(jiàn)證素及常用關(guān)鍵藥物。分而言之，心血瘀阻證型藥證網(wǎng)絡(luò)圖可見(jiàn)“血瘀”證素關(guān)聯(lián)的邊數(shù)最多，其次為“氣虛” “陰虛” “痰濁”等，說(shuō)明心血瘀阻證以血瘀為基本證素，常合并氣虛，《壽世保元·血?dú)庹摗吩啤吧w氣者，血之帥也。氣行則血行。”心氣虛弱則運(yùn)血無(wú)力、心血瘀阻而致悸，并兼見(jiàn)陰虛、痰濁等。根據(jù)關(guān)聯(lián)邊目數(shù)篩選關(guān)鍵藥物，可見(jiàn)其主要是黃芪桂枝五物湯、血府逐瘀湯、逍遙散等方劑的藥物組成，黃煌教授[17]認(rèn)為黃芪桂枝五物湯具有抗心肌缺血、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，常加用葛根、川芎治療房顫及其他心血管疾?。弧夺t(yī)林改錯(cuò)》載血府逐瘀湯治療心悸頗有效驗(yàn)，國(guó)醫(yī)大師顏德馨[18]認(rèn)為心悸的基本病機(jī)為瘀血，常以血府逐瘀湯合逍遙散加減治療氣滯血瘀心悸者；關(guān)鍵藥物中關(guān)聯(lián)邊目數(shù)最多的藥物為丹參(101)，《滇南本草》中記載丹參可治療“健忘怔忡，驚悸不寐”，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，丹參酮ⅡA可改善AF大鼠心房肌細(xì)胞L型鈣通道α1c亞單位mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)水平減低狀態(tài)，且能夠干預(yù)MMP-2/TIMP-2及LTCCα1c蛋白表達(dá)[19]，從而改善房顫大鼠心房肌組織重構(gòu)過(guò)程的損傷程度。氣陰兩虛證型34例，占19.7%，藥證網(wǎng)絡(luò)圖可見(jiàn)，除了“氣虛”“陰虛”證素邊數(shù)密集外，尚兼見(jiàn)“血虛”“火熱”“血瘀”等要素，房顫臨床常見(jiàn)心悸乏力、汗出煩躁，脈細(xì)數(shù)或急促、代等癥，與氣陰兩虛證型相符；關(guān)鍵藥物主要來(lái)自黃芪生脈飲、丹參生脈飲及生地黃、太子參、當(dāng)歸等滋陰養(yǎng)血之品，國(guó)醫(yī)大師李輔仁[20]臨床常用丹參生脈飲益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血活血治療房顫，心悸重者加珍珠母、柏子仁；名老中醫(yī)丁書(shū)文[21]以黃芪生脈飲加減西洋參治療氣陰兩虛證房顫者。

氣血兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證型關(guān)鍵藥物分別來(lái)自歸脾湯、炙甘草湯主要成分，兩方均是補(bǔ)益氣血、治療心悸的基本方劑，《靈樞·本臟》曰“人之血?dú)饩裾?，所以奉生而周于性命者也?！比梭w整體陰陽(yáng)氣血失調(diào)，尤其心自身氣血陰陽(yáng)失調(diào)，是造成房顫的基礎(chǔ)病因[21]，國(guó)醫(yī)大師裘沛然[22]認(rèn)為炙甘草湯“陰陽(yáng)氣血同調(diào)，益氣復(fù)脈，滋陰養(yǎng)血”，加減治療房顫每多效驗(yàn)。

水飲凌心證型常見(jiàn)于房顫合并心衰者，由藥證網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)兼以“氣虛”“血瘀”“痰濁”“陰虛”等證素，《血證論》云：“水飲者，腎之所主也。腎陽(yáng)化水，則水下行而不犯上?！标P(guān)鍵藥物主以益氣溫陽(yáng)利水之品，如真武湯等；心陽(yáng)不振關(guān)鍵藥物見(jiàn)桂枝、白術(shù)、黃芪、人參、川芎等益氣溫陽(yáng)行氣之屬，名老中醫(yī)李玉奇[18]臨床上多從補(bǔ)益心腎陽(yáng)氣入手治療房顫，并自擬三圣飲子益氣溫陽(yáng)、和血養(yǎng)心，方見(jiàn)人參、附子、淫羊藿、川芎、生地、苦參、丹參等。

心虛膽怯證型關(guān)鍵藥物主要來(lái)自補(bǔ)中益氣湯、安神定志丸、養(yǎng)心湯(《仁齋直指》)等方劑的主要成分，《濟(jì)生方》言“驚悸者，心虛膽怯之所致也?！毙臍馓擆H，膽氣怯懦，樞機(jī)不利則神無(wú)所主而致心悸不寧、善驚易恐，《仁齋直指方論》卷十一載養(yǎng)心湯云“治心虛血少，驚惕不寧”，名老中醫(yī)王行寬[23]每常從心、肝、膽論治房顫，以補(bǔ)氣豁痰化瘀、疏肝解郁安神之安神定志丸、生脈散加減化裁。陰虛陽(yáng)亢證型與肝腎密切相關(guān)，肝腎陰虛，水不涵木，致肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，《臨證指南醫(yī)案》曰：“夫陽(yáng)動(dòng)莫制……法當(dāng)介以潛之，酸以收之，味厚以填之”，治以生地黃、何首烏、阿膠等培補(bǔ)肝腎，佐以牡蠣、龍骨之重鎮(zhèn)潛降，五味子、山萸肉之酸斂固陰，心血管大家周次清[24]認(rèn)為房顫的主要病機(jī)是陰虛不能斂陽(yáng)、陰陽(yáng)不相順接，臨床常用三甲復(fù)脈湯加減育陰潛陽(yáng)，療效顯著；痰熱擾心證型關(guān)鍵藥物主要來(lái)自黃連溫膽湯，嗜食高粱，蘊(yùn)結(jié)痰熱，或脾生痰濁，五志郁火，痰熱互結(jié)，滯阻心脈，內(nèi)擾心神而致悸，國(guó)醫(yī)名師路志正[18]臨床常用黃連溫膽湯加減清熱化痰、寧心定悸治療痰熱擾心型房顫。

綜上，本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)納入的76位名老中醫(yī)的173例治療非瓣膜性房顫驗(yàn)案進(jìn)行證—藥關(guān)聯(lián)分析,既能在識(shí)病辨病的基礎(chǔ)上，針對(duì)合并不同疾病、不同時(shí)期、不同人群進(jìn)行辨證治療，從而保留其辨證論治思路的完整性，又能系統(tǒng)、定量挖掘其用藥規(guī)律，且注重疾病的規(guī)律性的同時(shí)，又兼顧個(gè)體的獨(dú)特性[25]，或?qū)⒏兄诿现嗅t(yī)智慧經(jīng)驗(yàn)的發(fā)掘與探索，進(jìn)而提高臨床治愈率、改善患者癥狀，然不足在于樣本量較少、手動(dòng)檢索方式存在偏倚、數(shù)據(jù)挖掘方法較為單一等，且有待于進(jìn)一步臨床實(shí)踐與試驗(yàn)。