急性冠脈綜合征患者血栓彈力圖及血漿環(huán)氧二十碳三烯酸與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)性分析

李厚敏 謝軍 余其貴

冠心病是臨床中常見的致殘率和死亡率較高的心血管疾病，急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生的主要病理過程包括不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成[1]。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化性疾病已嚴(yán)重影響人們的身體健康，成為主要死亡原因之一[2，3]?；ㄉ南┧岬拇x產(chǎn)物環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs）具有舒張血管、促血管生成、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、保護(hù)心腦血管作用，已經(jīng)成為一個潛在的冠心病治療靶點(diǎn)[4，5]。臨床中血栓彈力圖（TEG）應(yīng)用越來越廣泛，為監(jiān)測冠心病患者體內(nèi)凝血狀態(tài)提供了更為可靠、更全面的依據(jù)。目前關(guān)于TEG 結(jié)合血漿EETs 對于ACS 患者評估價值研究較少。本研究分析ACS患者TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性，進(jìn)而分析TEG 結(jié)合血漿EETs 對ACS 發(fā)生風(fēng)險、嚴(yán)重程度的評估價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取我院2018年11月～2020年1月住院并抗血小板聚集治療的ACS 患者126 例為研究對象，所有入選者詢問疾病情況、用藥情況、吸煙飲酒情況等，其中男74 例，女52 例，平均年齡（73.26±6.88）歲。ACS 診斷根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)年會ACS 指南，入選患者包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）57 例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）30 例和ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）39 例。患者入院后均行PCI 術(shù)（急診PCI 50 例，擇期PCI 76 例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：血小板計數(shù)>450×109/L或<100×109/L；合并腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；有使用抗栓治療藥物禁忌證；嚴(yán)重肝、腎功能不全；合并嚴(yán)重感染、腫瘤，使用全身免疫抑制藥物（如激素）。根據(jù)Gensini 評分將患者按冠狀動脈狹窄程度分為輕度組（1～30 分）、中度組（31～60分）、重度組（>60 分）。

1.2 方法

1.2.1 TEG 參數(shù)檢測 患者均于入院次日晨起空腹抽取靜脈血,用含肝素鈉和0.9%枸櫞酸鈉的采血管抗凝，2h 內(nèi)使用北京樂普公司生產(chǎn)的CFMS 血栓彈力圖儀進(jìn)行檢測，使用配套試劑花生四烯酸、二磷酸腺苷和巴曲酶激活劑。TEG 參數(shù)包括反應(yīng)時間（R 值）、凝血酶形成時間（K 值）、血凝塊形成速度（α 角）、最大血塊強(qiáng)度（MA 值）。

1.2.2 血漿EETs 水平測定 用肝素鈉抗凝管采集患者入院次日清晨空腹肘靜脈血5ml，充分混勻，離心后提取血漿，采用ELISA 法對血漿EETs 水平進(jìn)行測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用±s表示，組間比較采用方差分析。分類資料采用構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二分類Logistic 回歸分析ACS 患者冠狀動脈重度狹窄（Gensini 評分>60 分）的相關(guān)危險因素；Pearson 相關(guān)系數(shù)描述TEG 參數(shù)及血漿EETs水平與冠狀動脈狹窄程度之間的相關(guān)性；利用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）檢驗(yàn)TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平預(yù)測冠狀動脈狹窄程度的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類型ACS 患者基線資料及TEG 參數(shù)、血漿EETs 水平比較3 組患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；NSTEMI 組R 值、K 值及血漿EETs 水平低于UA組，高于STEMI 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；NSTEMI 組α 角、MA 值高于UA 組，低于STEMI 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 不同類型ACS 患者基線資料、TEG 參數(shù)、血漿EETs 水平比較

2.2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數(shù)、血漿EETs 水平比較冠狀動脈狹窄輕度組、中度組、重度組患者TEG 參數(shù)及EETs 水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與輕度組、中度組比較，重度組TEG 參數(shù)中R 值、K 值減小，α 角、MA 值增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平比較（±s）

表2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平比較（±s）

指標(biāo) 輕度組（n=33）中度組（n=48）重度組（n=45） F P R 值(min) 8.20±2.24 7.13±1.31 6.72±1.57 7.59 0.001 K 值(min) 2.99±1.19 2.34±0.61 2.05±0.87 10.92 0.000 α 角(deg) 53.22±7.86 59.38±7.56 61.43±7.53 11.54 0.000 MA 值(mm) 57.50±6.68 63.49±6.89 65.15±7.10 12.43 0.000 EETs（pg/ml） 55.50±13.35 52.53±12.71 40.39±13.45 15.41 0.000

2.3 ACS 患者TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)性分析顯示：TEG 參數(shù)中R 值、K 值及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.316、-0.379、-0.481，P<0.01）；TEG 參數(shù)中α角、MA 值與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)（r=0.362、0.346，P<0.01），見表3。

表3 ACS 患者TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)性分析

2.4 Logistic 回歸分析采用二分類Logistic 回歸分析TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平與ACS 患者冠狀動脈重度狹窄的關(guān)系，顯示TEG 參數(shù)中高α角、高M(jìn)A 值是冠狀動脈重度狹窄的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，高R 值、高K 值及高血漿EETs 水平是冠狀動脈的保護(hù)因素（P<0.05），見表4。

表4 Logistic 回歸分析

2.5 TEG 參數(shù)及血漿EETs 水平預(yù)測ACS 患者冠狀動脈狹窄程度的效能利用血漿EETs 預(yù)測ACS患者冠狀動脈重度狹窄的ROC 曲線AUC 為0.761，95%CI（0.674，0.848），P<0.05,提示效能較好。根據(jù)ROC 曲線計算出EETs 的最佳預(yù)測臨界值為52.085pg/ml。用最佳臨界值進(jìn)行診斷試驗(yàn)，診斷ACS 患者冠狀動脈重度狹窄的敏感度為60.5%，特異度為84.4%，陽性預(yù)測值為49.23%,陰性預(yù)測值為89.53%；表示當(dāng)患者血漿EETs 含量>52.085pg/ml時，其初步判斷ACS 患者冠狀動脈輕中度狹窄的概率達(dá)89.53%。ROC 曲線分析顯示：TEG 參數(shù)K值=1.95min 為冠狀動脈重度狹窄與冠狀動脈輕中度狹窄的最佳診斷臨界值，AUC 為0.692,靈敏度為85.2%，特異度為57.8%，而TEG 其他參數(shù)在預(yù)測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的ROC 曲線分析中，AUC 均小于EETs、K 值，見表5、圖1。

表5 TEG 參數(shù)與血漿EETs 水平預(yù)測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的效能

圖1 TEG 參數(shù)與血漿EETs 水平預(yù)測ACS 患者冠狀動脈狹窄程度ROC 曲線

3 討論

ACS 是一種常見的高致殘率、高死亡率心血管疾病，并且45 歲以下發(fā)病率呈逐年升高趨勢，已經(jīng)成為我國重大公共衛(wèi)生問題[6]。ACS 發(fā)病機(jī)制主要是不同程度的表面血栓形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂，以及在動脈粥樣硬化血栓形成過程中機(jī)體發(fā)生不同程度凝血功能異常，包括血液凝固、血小板黏附增加、纖溶活性低下等[7，8]。TEG 是凝血和纖溶過程的動態(tài)試驗(yàn)，用全血測定血栓的物理性質(zhì)，檢測血液的血小板功能、凝血酶生成、纖維蛋白原水平和纖維蛋白溶解過程，具有較好的再現(xiàn)性[9]。郝麗軍等[10]選擇91 例接受PCI 術(shù)的ACS 患者進(jìn)行TEG 檢測，發(fā)現(xiàn)TEG 參數(shù)MA 值在UA、NSTEMI 及STEMI 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。闞宏亮等[11]研究TEG 各指標(biāo)與冠心病患者病情和冠狀動脈病變程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)α 角、MA 值、CI 值在穩(wěn)定型心絞痛（SAP）、UA 及急性心肌梗死（AMI）3 組患者中逐漸增大，R 值、K 值、LY30 值在SAP、UA、AMI 3 組患者中逐漸減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；冠心病患者冠狀動脈狹窄程度越嚴(yán)重，TEG 中α 角、MA值、CI 值越大，R 值、K 值、LY30 值越小。本研究中UA、NSTEMI 和STEMI 3 組間R 值、K 值、血漿EETs值逐漸減小，α 角、MA 值逐漸增大；冠狀動脈狹窄程度越嚴(yán)重，R 值、K 值越小，α 角、MA 值越大，血漿EETs 水平含量越低。Zhao 等[12]應(yīng)用TEG 探討氯吡格雷治療后高殘留血小板活性（HRPR）與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄數(shù)目[OR=1.343，95%CI（1.063，1.695），P=0.013]、MA值[OR=1.106，95%CI（1.058，1.157），P<0.001]、纖 維蛋白原[OR=1.003，95%CI（1.001，1.005），P=0.012]均為HRPR 的獨(dú)立陽性預(yù)測因子，MA 值與冠狀動脈狹窄數(shù)量及HRPR 呈正相關(guān)，特別是在三支冠狀動脈病變中，氯吡格雷治療后的HRPR 值更高，內(nèi)在凝血能力更強(qiáng)，MA 值也更高。Chen 等[13]對接受心臟介入治療的334 例患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)TEG 參數(shù)中MA 值>69mm 是冠心病主要心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子（P=0.02）。本研究中ROC 曲線分析顯示，TEG 參數(shù)K 值=1.95min 為冠狀動脈嚴(yán)重狹窄與冠狀動脈輕中度狹窄的最佳診斷臨界值(AUC 為0.692,靈敏度為85.2%, 特異度為57.8%)，而R 值、MA 值預(yù)測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的ROC 曲線分析中AUC 小于K 值。本研究的局限性削弱了MA 值的預(yù)測價值，包括研究的規(guī)模較小，有無冠狀動脈重度狹窄的受試者之間糖尿病、高血壓患者分布不平衡等，導(dǎo)致MA 的截斷值預(yù)測價值相對較低。

人體內(nèi)花生四烯酸被細(xì)胞色素P450（CYP）表氧化酶代謝為多種生物活性產(chǎn)物，其中包括對心腦血管疾病影響極大的EETs，其具有舒張血管、促血管生成、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)腦血流等功能，對心腦血管具有保護(hù)作用[14，15]。劉佩芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)14,15-EET 可減少缺血性大鼠腦損傷神經(jīng)元凋亡、抑制sEH 活性,可能成為缺血性腦血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。研究者選取162 例行冠狀動脈造影（CAG）檢查的冠心病患者，探討冠狀動脈狹窄程度與EETs 的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄程度與EETs 水平呈負(fù)相關(guān)（P=0.013),高EETs 水平可以作為冠心病獨(dú)立的保護(hù)性因素（P<0.001）[5]，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，低 EETs 是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，提示臨床中可增加EETs 的合成或減少其分解，從而降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險。本研究利用ROC 曲線檢驗(yàn)血漿EETs 水平預(yù)測ACS 患者嚴(yán)重程度較好；當(dāng)患者EETs 含量>52.085pg/ml 時，其初步判斷ACS 患者冠狀動脈狹窄程度為輕中度的概率達(dá)89.53%，提示臨床預(yù)后較好。本研究顯示血漿EETs 水平預(yù)測ACS 患者嚴(yán)重程度的敏感性不高，可能與樣本量偏小、未能使用質(zhì)譜儀等更精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法檢測EETs 水平有關(guān)。

綜上所述,ACS 患者TEG 參數(shù)及EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度存在較強(qiáng)的相關(guān)性，低 EETs 是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，TEG 對于ACS 的診斷、嚴(yán)重程度評估均具有臨床實(shí)用價值。可以根據(jù)EETs 水平預(yù)測ACS 患者病情嚴(yán)重程度，從而為ACS 的個體化治療提供參考。