吡拉西坦分散片處方的工藝研究

楊柳，趙鼎，朱雪媞，田志豪

吡拉西坦分散片處方的工藝研究

楊柳，趙鼎，朱雪媞，田志豪

（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽 110027）

針對(duì)吡拉西坦片生物利用度不高的問題，原料以超微粉方式增加其生物利用度，并以粉末直壓的生產(chǎn)工藝方式生產(chǎn)吡拉西坦片。以性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)等一系列的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，穩(wěn)定性存放的測(cè)試結(jié)果完全符合中國(guó)藥典的要求。

吡拉西坦； 粉末直壓； 超微粉

吡拉西坦是由比利時(shí)UCB研究所于1963年研制合成，我國(guó)于1980年由東北制藥總廠首先仿制成功、批量生產(chǎn)并上市銷售[1-4]。研究表明，吡拉西坦具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，常被稱為益智藥[5]。臨床上用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙的治療，也可用于兒童智能發(fā)育遲緩等癥。本品為腦代謝改善藥，屬于γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，有抗物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷的作用，能促進(jìn)腦內(nèi)ADP 轉(zhuǎn)化為ATP，可促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用[6-7]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試藥

微晶纖維素，批號(hào)c1911022，眀臺(tái)化工股份有限公司；橘子香精，批號(hào)201912061，蘇州禾田香料有限公司；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，批號(hào)170902；膠態(tài)二氧化硅，批號(hào)20190809，德國(guó)WACKER公司；吡拉西坦對(duì)照品，批號(hào)100386-201703，中國(guó)食品藥品檢定研究院。RC1208D型溶出試驗(yàn)儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；島津LC-20A型高效液相色譜儀，日本島津。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方篩選

根據(jù)原研產(chǎn)品Nootrop的處方組成，以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，以微晶纖維素為主要的填充劑，膠態(tài)二氧化硅為潤(rùn)滑劑，橙子香精為矯味劑。以上所選用的微晶纖維素、聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅，菠蘿香精均為口服級(jí)藥用輔料。

原輔料相容性實(shí)驗(yàn)：根據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，考察吡拉西坦的質(zhì)量分?jǐn)?shù)和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表1所示。

表1 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)

從表1中可以得出，原輔料在上述條件下各檢測(cè)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求且無增加趨勢(shì)，相容性良好。

2.2 處方用量篩選

參考原研品Nootrop處方組成，設(shè)計(jì)自制品的片重約為0.805 g，采用微晶纖維素作為填充劑，根據(jù)有關(guān)資料及吡拉西坦原輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果，采用超微粉碎前處理工藝粉碎吡拉西坦原料，并以粉末直壓的工藝進(jìn)行制備，以片劑的外觀、質(zhì)量分?jǐn)?shù)、分散均勻性、脆碎度、流動(dòng)性和可壓性作為考察指標(biāo)，對(duì)處方量進(jìn)行篩選，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 處方篩選試驗(yàn)結(jié)果

制備工藝：稱取處方量的原料，將微粉化的原料過200目（0.075 mm）篩后備用。稱取處方量的除膠態(tài)二氧化硅外的輔料均勻混合，最后加入處方量膠態(tài)二氧化硅一起放入四維混料機(jī)，待混合均勻后，按理論片重粉末直壓，試驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 處方篩選試驗(yàn)結(jié)果

通過以上的檢測(cè)結(jié)果可以得出，隨著聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量的增加，片劑的溶散性增加，脆碎度變化不大，可壓性更好，綜合考慮各因素，處方3的工藝參數(shù)更好，所以選擇處方3的用量作為本品的處方量。

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

按以上優(yōu)化后的處方3，自制3個(gè)批次的樣品，在溫度為40±2 ℃，濕度為RH 75％±5％進(jìn)行加速試驗(yàn)，所自制的吡拉西坦分散片采用雙鋁包裝，結(jié)果見表4。

表4 吡拉西坦分散片穩(wěn)定性blxt-1批供試品加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.4 溶出曲線考察

參照日本橙皮書收載的溶出方法：槳法，溶出介質(zhì)體積900 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，溶出介質(zhì)為水溶出介質(zhì)。參比制劑和自制制劑在水介質(zhì)中溶出15 min均大于85%，屬快速溶出制劑。參照《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》比較被評(píng)價(jià)制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果，通常以非模型依賴法中的相似因子（f2）法。但由于參比制劑15 min的溶出量不低于85%，則無需比較f2，自制樣品溶出15 min溶出量亦不低于85%，即認(rèn)為相似。

圖1 原研品與自制制劑的溶出曲線

從圖1中可以看出，原研和自制制劑在15 min溶出量均已達(dá)到了85%，所以自制的吡拉西坦分散片與原研制劑體外溶出一致性相似。

3 結(jié) 論

1）參考原研處方，考察了其原輔料相容性，試驗(yàn)結(jié)果相容性良好，質(zhì)量分?jǐn)?shù)和有關(guān)物質(zhì)幾乎沒有變化。

2）通過對(duì)原料超微粉的前期處理，結(jié)合微晶纖維素這一干黏合劑的使用，進(jìn)一步提高了溶出行為。并在工藝中大膽地應(yīng)用粉末直壓技術(shù)，與傳統(tǒng)工藝相比除去了制粒干燥等繁瑣步驟，提高了生產(chǎn)效率。

3）通過穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可得出，自制的吡拉西坦片的各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)完全符合2015版藥典要求且生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

4）通過溶出曲線的考察，進(jìn)一步確保該制劑與原研品溶出行為一致性。

[1] 李霞.奧拉西坦與吡拉西坦的藥理作用及臨床效果比照觀察[J].健康之友，2020（16）：288.

[2] 李鎖南，尹江柳，向鵬.甘露醇聯(lián)合吡拉西坦治療腦出血所致腦水腫的效果及安全性分析[J].中國(guó)處方藥，2020，18（9）：79-80.

[3] 程守雨.奧拉西坦與吡拉西坦治療高血壓腦出血的臨床效果分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2020，15（19）：108-109.

[4] 樊曉軍，閆晉康.吡拉西坦聯(lián)合血栓通治療腦梗死后遺癥的療效觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（7）：1123-1124.

[5] 宋小娜，陳博.應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合吡拉西坦治療腦出血后認(rèn)知功能障礙的效果分析[J].中國(guó)校醫(yī)，2020，34（8）：626-627.

[6] 張?chǎng)瘟?吡拉西坦對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的療效[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2020，30（20）：330-331.

[7] 張慧鋒，馬永春.依達(dá)拉奉與吡拉西坦聯(lián)合治療大面積腦梗死的療效研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2020，41（6）：424-426.

Study on the Formulation of Piracetam Dispersible Tablets

（Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

To solve the problem of low bioavailability of piracetam, the bioavailability of piracetam tablets was increased by using ultrafine powder, and piracetam tablets were produced by direct powder pressing. The stability was investigated by some key quality parameters, such as character, dissolution, related substances, mass fraction and so on. The test results of stable storage completely met the requirements of Chinese Pharmacopoeia.

Piracetam; Direct powder pressing; Ultrafine powder

2020-10-16

楊柳（1986-），女，遼寧省沈陽市人，中級(jí)工程師，畢業(yè)于沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程與工藝專業(yè)，研究方向：藥物制劑。

TQ460.6

A

1004-0935（2021）03-0326-03