基于Markov模型的2種治療慢性乙型肝炎藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價*

陳幸，陳琳

(重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400021)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起慢性傳染性疾病，在全球范圍內(nèi)對人類健康造成嚴(yán)重的威脅。據(jù)估計(jì)，2016年全球慢性乙型肝炎病毒感染率為3.5%，2.57億人患有慢性感染[1]。最近的研究顯示，病毒性肝炎已成為全球第七大發(fā)病和死亡原因，每年死亡145萬人，超過艾滋病、瘧疾和結(jié)核病[2]，由HBV引起的如肝硬化、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥是CHB致死的主要原因[3]，僅在2015年，就有68萬人死于乙肝病毒相關(guān)的肝硬化和肝癌[4]。CHB的治療費(fèi)用也給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有研究[5]表明，由CHB導(dǎo)致各類肝臟疾病的治療費(fèi)用人均20 818元/年，占家庭年均收入的87.3%，占個人年均收入的261.8%。

CHB的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間，抗病毒是治療HBV的主要手段[6]。替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)是一種口服生物利用度有限的核苷酸類似物，可抑制HBV和人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency Virus-1，HIV-1)的逆轉(zhuǎn)錄，是美國食品藥物管理局(FDA)最近批準(zhǔn)的一種用于治療HBV感染的新藥，與替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)均為抗HBV一線用藥[7]。TAF和TDF同為替諾福韋(tenofovir，TFV)的前體藥物，它們在細(xì)胞內(nèi)具有相同的活性代謝物二磷酸替諾福韋(tenofovir diphosphate，TFV-DP)，TAF在血漿中比TDF更穩(wěn)定，向靶細(xì)胞(HBV感染的肝細(xì)胞和HIV感染的淋巴樣細(xì)胞)提供更高水平的TFV-DP。在治療活性劑量下，TAF與TDF比較，循環(huán)中的TFV水平降低約90%，因此TAF對腎功能和骨密度的不良影響較少[8]。

TAF是中國近年來唯一獲批上市的治療HBV感染的新藥，而TDF在治療HBV感染方面已被廣泛使用，評價治療策略除了有效性和安全性外，藥物經(jīng)濟(jì)性也是重要考量因素。強(qiáng)效治療方案帶來更好療效的同時也可能會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此通過運(yùn)用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價技術(shù)，結(jié)合決策分析的原理，評價長期治療 CHB 患者的成本-效果，是十分重要的研究課題。而馬爾科夫(Markov)模型由于能通過轉(zhuǎn)移概率矩陣實(shí)現(xiàn)在不同疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)歸，被認(rèn)為更加適用于模擬慢性病的病程。國內(nèi)目前尚未發(fā)表關(guān)于TAF和TDF治療HBV感染的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，本研究從患者支付角度出發(fā)，通過建立Markov模型對兩種藥物在治療HBV感染方面進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1Markov模型設(shè)計(jì) Markov模型的基本原理是利用某一變量的現(xiàn)在狀態(tài)和動向，去預(yù)測該變量未來的狀態(tài)及其動向的一種分析手段。由于其具有的馬爾科夫性(無后效性)，對歷史數(shù)據(jù)需求不多，預(yù)測方法具有很多優(yōu)點(diǎn)，因此在現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)中占有重要的地位[9]。參考RUGGERI等[10]的研究，使用TreeAgePro2011軟件構(gòu)建Markov模型。由于TAF和TDF在治療HBV感染時發(fā)生耐藥的概率極低[11]，同時國內(nèi)肝移植較少且非常規(guī)治療，故構(gòu)建模型時未考慮耐藥及肝移植兩個狀態(tài)，最終模型包含CHB、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg 陽性患者獨(dú)有)、代償性肝硬化(compensated cirrhosis，CC)、失代償性肝硬化(decompensated cirrhosis，DC)、肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)與死亡等6個狀態(tài)，其中死亡為吸收態(tài)。各狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系見圖1。

圖1 各狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系圖

1.2模型參數(shù)

1.2.1研究對象 檢索PubMed英文數(shù)據(jù)庫，檢索范圍“Title/Abstract”，檢索詞“Chronic hepatitis B、tenofovir alafenamide、tenofovir disoproxil fumarate、randomized controlled trial”及其對應(yīng)的MeSH詞。檢索時間為建庫至今。由于HBV DNA水平已被確定為與慢性乙型肝炎患者肝并發(fā)癥有關(guān)的重要指標(biāo)[12]，因此排除HBV DNA報(bào)道不足、不良事件發(fā)生率報(bào)道不全的文獻(xiàn)，最終選擇樣本量較大，且治療周期長的1篇文獻(xiàn)，作為本次研究的數(shù)據(jù)來源[13]。該文獻(xiàn)是基于兩項(xiàng)(GS-US-320-0110和GS-US-320-0108)大規(guī)模的、正在進(jìn)行的、隨機(jī)、雙盲的國際III期試驗(yàn)，旨在比較TAF和TDF在治療中的療效和安全性。試驗(yàn)共計(jì)納入門診患者1 298例，服用TAF患者866例，服用TDF患者432例，每日分別服用TAF25 mg和TDF300 mg，隨訪時間2年。第96周時，HBeAg陽性患者病毒抑制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.47)、HBeAg陰性患者病毒抑制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)?；颊邤?shù)據(jù)基線見表1。模型將模擬患者的終身治療，根據(jù)2018年中國統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)顯示，我國居民平均預(yù)期壽命為76.34歲，納入研究的患者平均年齡40歲，因此設(shè)置模型循環(huán)40個周期，每個周期代表1年。

表1 2組患者基線特征

1.2.2健康效用值 健康效用值作為衡量疾病治療效果的指標(biāo)，其數(shù)值介于0(死亡)到1(完全健康)之間。本研究健康效用值參考LEVY等[14]的研究，結(jié)果見表2。

表2 CHB各狀態(tài)效用值

1.2.3狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率 本研究各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率來源于臨床研究[13，15-18]，提取數(shù)據(jù)，根據(jù)公式r=-[ln(1-P1)]/t1和P2=1-exp(-rt2)，其中r為瞬時發(fā)生率，P1為一段觀察時限下發(fā)生某事件的概率，P2為一個循環(huán)周期下的轉(zhuǎn)移概率，t1為觀察的時限長度，t2為單個循環(huán)周期的時間[19]。計(jì)算結(jié)果見表3。

表3 CHB各狀態(tài)轉(zhuǎn)換率

1.2.4治療成本 因TDF已在國內(nèi)上市多年，且存在通過一致性評價的仿制藥物，故本研究最終選擇進(jìn)口藥物作為治療藥物。以2018年重慶市藥品掛網(wǎng)價格為準(zhǔn)，確定富馬酸替諾福韋二吡呋辛酯片(TDF，韋瑞德，Gilead Sciences，Inc，0.3g/p，H20171313)每天治療成本為人民幣10.98元；富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF，韋立德，Gilead Sciences International Ltd，25 mg/p，H20180060)每天治療成本為人民幣39.33元，根據(jù)患者每日服用量確定藥品治療費(fèi)用。參考文獻(xiàn)確定CHB各狀態(tài)下產(chǎn)生的治療費(fèi)用[20]，治療費(fèi)用=直接費(fèi)用+間接費(fèi)用+隱形費(fèi)用，成本和效用值年貼現(xiàn)率設(shè)置為5%[21]。治療過程中有13例(2%)接受TAF治療和4例(1%)接受TDF治療的患者因不良事件而停止治療，比例均較低。兩種治療均耐受良好，大多數(shù)患者僅發(fā)生輕度至中度的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)集中表現(xiàn)為頭痛TAF98例(11.3%)TDF43例(10%)；鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF44例(10.2%)；上呼吸道感染、鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF45例(10.4%)。因此由治療引發(fā)的不良反應(yīng)治療費(fèi)用及效用值降低未計(jì)算在內(nèi)，結(jié)果見表4。

表4 各狀態(tài)成本費(fèi)用

1.2.5評價指標(biāo) 本次研究將質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)做為評價指標(biāo)，使用增量成本-效果比(ICER)作為2種藥品的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)。因國內(nèi)目前尚無具體標(biāo)準(zhǔn)，故本次研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議，設(shè)定ICER<1倍人均GDP為極有成本-效果；1倍人均GDP3倍人均GDP為不具有成本-效果[22]。本次研究選定2018年1倍人均GDP即64 644元為閾值標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)來源于中國統(tǒng)計(jì)年鑒。

1.3敏感性分析

1.3.1單因素敏感性分析 為了考察模型的穩(wěn)定性，分別對2種藥品的成本、貼現(xiàn)率、各狀態(tài)治療費(fèi)用、各狀態(tài)效用值進(jìn)行單因素敏感性分析。各成本值按基線±25%計(jì)算，效用值按基線±10%計(jì)算，所有費(fèi)用貼現(xiàn)率浮動0～8%。

1.3.2概率敏感性分析 根據(jù)各不確定性因素的參數(shù)分布特征進(jìn)行1 000次二階Monte Carlo模擬，成本服從Gamma分布，效用值服從Beta分布。根據(jù)支付意愿(WTP)繪制成本-效果可接受曲線及散點(diǎn)圖。

2 結(jié)果

2.1隊(duì)列分析 到第40個周期時，TAF組停留在CHB狀態(tài)概率為2.23%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換為22.62%，CC概率為2.90%，DC概率為0.66%，HHC概率為0.77%，死亡率為70.83%；TDF組停留在CHB狀態(tài)概率為2.61%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換為19.22%，CC概率為2.91%，DC概率為0.70%，HHC概率為0.70%，死亡率為73.87%。見圖2，3。

圖2 TAF組隊(duì)列分析模型圖

2.2回乘分析 對TAF組和TDF組進(jìn)行回乘分析，成本-效果分析結(jié)果見表5。結(jié)果顯示TAF組成本為1 077 244.03元，獲得7.89QALYs，TDF組成本效果為932 456.65元，獲得7.48QALYs，增量成本-效果比為353 139.95，大于2018年3倍人均GDP193 932元，說明TAF組相較與TDF組不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

表5 2種方案成本-效果分析

2.3敏感性分析

2.3.1單因素敏感性分析 由于本研究中的數(shù)據(jù)均來源于文獻(xiàn)，為檢驗(yàn)變量對模型穩(wěn)定性是否有影響，本研究對各狀態(tài)成本±25%及效用值±10%進(jìn)行單因素敏感性分析，所得結(jié)果與原模型一致，龍卷風(fēng)圖見圖4。分析結(jié)果說明對模型影響最大的因素為兩種藥品的成本，其它因素影響較小。

圖3 TDF組隊(duì)列分析模型

Cta：TAF藥品成本；Ctd：TDF藥品成本；Cc：代償性肝硬化治療成本；Uchb：CHB效用值；dls：貼現(xiàn)率；Uc：代償性肝硬化效用值；Cd：失代償性肝硬化治療成本；Ud：失代償性肝硬化效用值；Ch：肝癌治療成本；Uh：肝癌效用值。

2.3.2概率敏感性分析 通過二階Monte Carlo模擬1 000次進(jìn)行概率敏感性分析，閾值標(biāo)準(zhǔn)為64 644元。成本-效果可接受曲線圖5所示。結(jié)果顯示，TAF的接受率隨著WTP的增加而上升，但仍低于TDF。模擬1 000次的散點(diǎn)分布圖如圖6所示，結(jié)果顯示TDF較TAF更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

圖5 成本-效果可接受曲線

圖6 增量成本散點(diǎn)圖

3 討論

相關(guān)研究表明，TDF比較與其他核苷酸類似物具有更好的病毒學(xué)應(yīng)答，不良反應(yīng)少，耐藥率低等優(yōu)點(diǎn)[23]。2008年FDA批準(zhǔn)TDF用于CHB治療，2014年中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TDF用于CHB患者抗病毒治療[24]。TAF比較TDF具有更高的生物利用度，TAF25 mg與TDF300 mg的抗病毒作用無明顯差異。MURAKAMI等[25]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TAF系孵育的肝細(xì)胞中 TFV-DP的濃度分別是TFV系和TDF系的120倍和5倍，說明TAF的抗病毒復(fù)制的活性最強(qiáng)。而正是由于起給藥劑量遠(yuǎn)低于TDF，因此TAF對腎和骨骼的毒性較小，安全性較高[26]。

TAF作為近年國內(nèi)唯一獲準(zhǔn)上市的抗HBV感染藥物，且和TDF同為TFV的前體藥物，國內(nèi)目前尚無文獻(xiàn)對兩者進(jìn)行比較。參考加拿大衛(wèi)生部藥品和技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)的TAF藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告[27]，采用TAF治療的患者(7 137美元·人-1)比采用TDF治療的患者(1 784美元·人-1)每年治療費(fèi)用多出5 353美元·人-1，報(bào)告結(jié)果提示TAF比較TDF并不具有成本效益。本研究采用增量成本-效果做為評價標(biāo)準(zhǔn)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)對TAF和TDF進(jìn)行評價，結(jié)果提示現(xiàn)階段TAF較TDF并不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，結(jié)果與CADTH一致。

本研究尚存在以下不足：①因國內(nèi)缺乏TAF和TDF的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，本研究采用的是多地區(qū)、多種族的文獻(xiàn)資料，與國內(nèi)患者的身體體質(zhì)可能存在一定差異。②采納文獻(xiàn)目前僅報(bào)道96周的治療效果，尚需后續(xù)報(bào)道對模型進(jìn)行論證。③研究過程對疾病臨床狀態(tài)及計(jì)算進(jìn)行了簡化，死亡狀態(tài)僅考慮與疾病相關(guān)死亡率，實(shí)際結(jié)果可能會存在一定偏倚。

本研究結(jié)果提示雖然TAF較TDF具有更好的抗病毒活性、安全性以及更長的生產(chǎn)結(jié)局，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮TDF更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。本研究旨在為臨床治療慢性乙型肝炎選擇治療方案時提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。