順鉑循環(huán)熱灌注化療治療原發(fā)性肝癌惡性腹腔積液43例

吳紫紅，宋恩峰，劉莉，孫建海

(1.江漢大學附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科，武漢 430033；2.武漢大學人民醫(yī)院中醫(yī)科，武漢 430060)

原發(fā)性肝癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，據統(tǒng)計，在全球范圍內因癌癥導致死亡的病例中，原發(fā)性肝癌致死率排列第三[1]。該病常在慢性病毒性肝炎、肝硬化的基礎上逐漸發(fā)展而成，隨著飲食習慣及生活環(huán)境的改變，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[2]。本病起病隱匿，進展至晚期幾乎都有不同程度的頑固性腹腔積液，患者腹脹腹痛、惡心嘔吐、少尿、營養(yǎng)不良等癥狀突出，嚴重降低生活質量，縮短生存期[3]。由于本病發(fā)現(xiàn)時多為晚期，導致晚期肝癌的治療方案有限，姑息治療策略因其能明顯降低或減輕局部晚期癥狀而占據主導地位，如惡性腹腔積液的熱灌注治療[4]。

熱灌注治療被認為是繼手術、化學治療(化療)、放射治療(放療)、生物療法后的第5種腫瘤治療方法[5]。目前臨床上對腹腔積液的治療較多采用腹腔灌注法或腔內注射法，因化療藥物可直接殺滅癌細胞，抑制腹腔積液，收效良好[6]。研究顯示，積極控制腹腔積液能夠減輕原發(fā)性肝癌患者痛苦，延長生命，同時為進一步的治療創(chuàng)造條件。本研究采用前瞻性研究，旨在探討順鉑循環(huán)熱灌注化療治療原發(fā)性肝癌惡性腹腔積液的療效及安全性，以期為肝癌惡性腹腔積液的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年7月在江漢大學附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科診斷為原發(fā)性肝癌伴腹腔積液的患者86例，所有患者均經病理學及影像學證實為原發(fā)性肝癌，并伴有惡性腹腔積液。按隨機數字表法分為治療組和對照組各43例。治療組43例，男23例，女20例；年齡(63.46±3.82)歲；病程(1.3±0.4)年；卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky，KPS)(85.25±5.62)分；肝功能Child-Pugh分級：A級30例，B級13例；TNM(tumor node metastasis，腫瘤分期)分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期20例，Ⅳ期7例。對照組43例，男24例，女19例；年齡(64.02±3.41)歲；病程(1.4±0.3)年；KPS(84.85±6.44)分；肝功能Child-Pugh分級：A級29例，B級14例；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究為前瞻性研究，經過本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2納入標準 ①符合2017版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中診斷標準，均經影像學、病理學、血清學等確診為原發(fā)性肝癌[7]；②影像學檢查證實腹腔積液為中等量及以上，且在腹腔積液中找到癌細胞證實為惡性腹水；③不伴有其他嚴重器質性疾病，KPS>70 分，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，預計生存期>3個月；④本次治療前均未接受腹腔灌注治療，納入后無化療禁忌證；⑤年齡18～70歲；⑥簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①其他疾病導致的腹腔積液；②合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者，有出血或出血傾向、嚴重骨髓抑制者；③已接受其他相關治療，可能影響觀察指標者；④年齡<18 歲或>70歲；⑤精神障礙或認知功能不全者，對所涉及藥物過敏者，依從性差者；⑥在治療療程中出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥，經過臨床醫(yī)師評估后退出本次研究者。

1.4治療方法 在超聲引導下，所有患者雙側中下腹行腹腔積液定位后，在無菌條件下應用中心靜脈導管行雙側腹腔穿刺引流術，置入腹腔引流管作為灌注的出入水口。

所有患者均以0.9%氯化鈉注射液(中國大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20043271，規(guī)格：500 mL：4.5 g)3000 mL+順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20043889，規(guī)格：2 mL：10 mg)40 mg+地塞米松注射液(天津藥業(yè)焦作有限公司，批準文號：國藥準字H41020036，規(guī)格：1 mL：5 mg)5 mg行腹腔灌注；治療組將雙側腹腔引流管與腔內腫瘤熱循環(huán)灌注機(吉林邁達醫(yī)療器械股份有限公司，RHL-2000A型)的循環(huán)管路出入口相連接，藥物由入口灌入，灌注機參數設定為循環(huán)速度30～60 mL·min-1，治療溫度43 ℃，循環(huán)灌注時間60～90 min，緩慢放出灌注液；對照組將上述藥物從一側腹腔引流管內緩慢灌入，同時開放對側腹腔引流管引流，緩慢放出灌注液，灌注時間60～90 min；待兩組患者腹腔積液引流干凈、灌注完成后，將順鉑40 mg+地塞米松5 mg注入腹腔保留，撤除連接裝置，肝素帽封管，灌注完成后囑患者反復變換體位。

兩組患者均每周治療1次，連續(xù)灌注4周，若療程未完成，而腹腔積液已完全消失，則暫停灌注化療。兩組灌注期間嚴密觀察患者各項生命體征，所有患者均行止吐、利尿、護肝護胃等對癥治療。每周彩超復查腹腔積液情況，復查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等指標，并進行KPS評分。

1.5觀察指標

1.5.1腹腔積液療效評估 根據世界衛(wèi)生組織推薦的實體腫瘤療效評價標準[8]，采用腹部B超探查腹腔積液情況，完全緩解(complete remission，CR)：腹腔積液完全消失，且持續(xù)時間≥4周；部分緩解(partial remission，PR)：腹腔積液明顯減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少量≥50%，且持續(xù)時間≥4周；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腹腔積液減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少量<50%或增加量<25%；進展(progressive disease，PD)：腹腔積液量無變化，或B超顯示最大液性暗區(qū)深度增加量≥25%；總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.5.2生活質量及生存率 根據文獻[9]KPS評分標準評定兩組患者治療前后日常生活能力及體力狀況；統(tǒng)計兩組患者3個月、6個月生存率。

1.5.3腫瘤標志物變化 檢測兩組患者治療前后血清腫瘤標志物分子癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、AFP、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)指標變化情況。

1.5.4肝功能變化 觀察兩組患者治療前后肝功能指標變化情況，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)。

1.5.5不良反應 觀察記錄兩組患者治療過程中及治療后不良反應情況。

2 結果

2.1兩組患者治療后腹腔積液療效評估 見表1。

表1 兩組患者腹腔積液療效比較

2.2兩組患者治療前后生活質量KPS評分及生存率 見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后KPS評分比較

表3 兩組患者治療后生存率比較

2.3兩組患者治療前后腫瘤標志物指標變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4兩組患者治療前后肝功能指標變化情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.5兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應總體較輕微，主要不良反應為骨髓抑制(對照組、治療組各1例)、肝腎功能受損(對照組1例)、惡心嘔吐(對照組1例，治療組3例)等，經對癥治療后均緩解；無腹腔感染、治療相關性死亡、不能耐受熱灌注等特殊情況；兩組患者不良反應發(fā)生率(對照組7.0%，治療組9.3%)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床常見發(fā)病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，據統(tǒng)計，全球肝癌新發(fā)和死亡病例超過半數來自我國[10]。該病起病隱匿，具有較強的侵襲性，極易向遠處器官組織轉移，在確診時大多已進展至晚期，臨床上僅能采取姑息保守治療，預后較差[11]。中晚期肝癌患者常伴有惡性腹腔積液形成，表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹脹腹痛、胸悶氣短等，甚至出現(xiàn)呼吸困難等急重癥，嚴重降低肝癌患者的生活質量及生存期[12]。

循環(huán)熱灌注化療是目前治療惡性腫瘤腹腔積液的主要方式，因化療藥物暴露于腹腔內，可直接接觸殘留的微小癌細胞，其進行程序高度標準化，可保證藥物的最佳分配，并有效控制停藥時間，且治療后無粘連風險[13]。最初的研究[14]已證實，正常組織細胞可耐受45～47 ℃不受損，而癌細胞在42～45 ℃范圍內持續(xù)10～60 min會導致致命的損傷，包括細胞膜和細胞核的改變、蛋白質變性和鈣滲透性的改變等?，F(xiàn)代研究表明，熱療能通過增加DNA交聯(lián)和腫瘤滲透性來增加化療藥物的細胞毒性作用，由于腫瘤細胞相對較差的灌注及酸中毒、營養(yǎng)不良的環(huán)境，導致熱效應會不成比例地影響缺氧腫瘤細胞[13]。一項回顧性研究顯示，與單純的全身化療比較，循環(huán)熱灌注化療治療轉移性腹膜癌患者的總體預后、生存期顯著改善，前景廣闊，循環(huán)熱灌注化療可針對性治療腹膜腫瘤性疾病[15]。

在國際上，腹腔熱灌注技術在用藥方案、溫度和治療時間上幾乎沒有一致性，然而，大多數研究至少使用一種鉑類藥物，最常見的是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑等[16]。順鉑可廣泛用于有效治療各種類型的癌癥，主要作用模式是與癌細胞DNA上的嘌呤堿基交聯(lián)，干擾DNA修復機制，造成DNA損傷，進而誘導癌細胞凋亡[17]。研究證實，順鉑等化療藥聯(lián)合循環(huán)熱灌注可產生協(xié)同作用，能直接殺滅肝癌細胞及腹腔積液中游離的癌細胞，提升療效。

本研究結果顯示，順鉑循環(huán)熱灌注化療能夠明顯提高原發(fā)性肝癌腹腔積液患者的治療效果，降低腫瘤標志物(CEA、AFP、CA125)水平，改善肝功能(ALT、AST、GGT)指標，提高生活質量，一定程度延長生存期。本研究還顯示，兩組患者骨髓抑制、肝腎功能受損、消化道癥狀等不良反應總體均較輕微，表明順鉑聯(lián)合熱灌注化療安全性較好，患者耐受程度較高，臨床實用性較大。但本研究存在樣本量小、隨訪時間較短、用藥單一等問題，尚需進一步擴大研究，以探討順鉑聯(lián)合熱灌注化療治療原發(fā)性肝癌腹腔積液的臨床價值。