美國組合醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管體系研究與啟示

【作 者】董謙，田蒙，母瑞紅

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，102629

2 兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院，北京市，100089

0 引言

隨著新材料、新技術的發(fā)展，由醫(yī)療器械和藥品（包括生物制品）共同組成的組合醫(yī)療產(chǎn)品以其優(yōu)于單類型產(chǎn)品的突出臨床優(yōu)勢，成為醫(yī)療領域的研發(fā)熱點。雖然組合醫(yī)療產(chǎn)品在一定程度上滿足了日益精細化的臨床需求，但是其自身所具有的復雜性、創(chuàng)新性以及所帶來的風險成為有關部門在監(jiān)管過程中面臨的新挑戰(zhàn)。面對創(chuàng)新型組合醫(yī)療產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)的大趨勢，如何實現(xiàn)科學監(jiān)管，既鼓勵創(chuàng)新又確保其全生命周期的安全有效，成為亟待突破的難點問題。

美國自1990年《醫(yī)療器械安全法案》開始探索組合醫(yī)療產(chǎn)品的有效監(jiān)管，并于2002年在美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）專門設立組合醫(yī)療產(chǎn)品辦公室（office of combination products，OCP），以負責組合醫(yī)療產(chǎn)品的分類、主審中心分配、政策法規(guī)制定等[1]。之后，OCP出臺了《組合醫(yī)療產(chǎn)品的現(xiàn)行生產(chǎn)質量管理規(guī)范要求》等一系列文件，形成了較為成熟的全生命周期管理體系[2]。因此，學習借鑒FDA關于組合醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的成功經(jīng)驗有助于探索我國藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管體系的建設。

1 美國組合醫(yī)療產(chǎn)品的定義

根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》21 3.2（e），F(xiàn)DA將組合醫(yī)療產(chǎn)品定義為：①由藥品、醫(yī)療器械或生物制品中的2個或多個部分組成，并通過物理、化學或其他方式組合成為單一實體的產(chǎn)品（單一實體產(chǎn)品）；②獨立包裝的藥品、醫(yī)療器械或生物制品中的2個或多個部分在同一個包裝中或作為一個單元包裝的產(chǎn)品（組合包裝產(chǎn)品）；③獨立包裝的藥品、醫(yī)療器械或生物制品，根據(jù)其研究計劃或建議標簽，僅用于和另一種已獲批的特定藥品、醫(yī)療器械或生物制品共同使用，以達到組合后產(chǎn)品的預期用途、適應癥或療效的產(chǎn)品（交叉標簽產(chǎn)品）；④獨立包裝的在臨床研究的藥品、醫(yī)療器械或生物制品，僅用于與另一種專門的藥品、醫(yī)療器械或生物制品共同使用，以達到預期用途、適應癥或療效的產(chǎn)品（另一類交叉標簽產(chǎn)品）[3]。

以注射器類產(chǎn)品為例，筆式、噴射式及相關注射器為輸送藥品（生物制品）提供了一種革新性的方法，特別是在自我給藥設置中，可有效增強產(chǎn)品安全性、改善加藥準確性及提升患者配合度。根據(jù)FDA發(fā)布的《關于藥品及生物制品一起使用的筆式、噴射式及相關注射器的技術注意事項》[4]，注射器可分為三種情況：①與不同的藥品、生物制品一起使用的普通注射器；②與某一類藥品或生物制品、或某一特定系列藥品一起使用的注射器；③與某一特定藥品、生物制品一起使用的注射器。第①、②種情形中的注射器均按照上市前通告（510(k)）規(guī)定項下Ⅱ類醫(yī)療器械進行監(jiān)管；第③種情形符合組合醫(yī)療產(chǎn)品的定義，可根據(jù)具體產(chǎn)品的首要作用模式（primary mode of action，PMOA）判定其管理屬性。

2 美國組合醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管要求

從定義可看出，組合醫(yī)療產(chǎn)品由藥品、醫(yī)療器械或生物制品中的2個或多個部分組成，因此其上市前審評和上市后監(jiān)管需要涉及FDA不同中心，即器械和放射健康中心（CDRH）、藥品評價和研究中心（CDER）或生物制品評價和研究中心（CBER），共同協(xié)作完成。OCP 則依據(jù)其工作職責不斷加強協(xié)調推進上市前審評的高效辦理，并通過建立相應的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（current good manufacturing practice，cGMP）簡化方法等措施，實現(xiàn)了既確保組合醫(yī)療產(chǎn)品整體的安全和有效，又避免了重復監(jiān)管的行政資源浪費。

2.1 主審中心確定

當組合醫(yī)療產(chǎn)品的產(chǎn)品歸類或指定的機構中心不清楚、存在爭議時，申請人可通過認證申請（request for designation，RFD）[5]或認證用預申請（Pre-request for designation，Pre-RFD）[6]的形式向OCP提交申請。OCP將根據(jù)產(chǎn)品的PMOA確定其主審中心。上文提到的注射器產(chǎn)品第③種情形所涉及的具體產(chǎn)品類型包括：預充式藥品/生物制品、組合包裝的藥品/生物制品和單獨分裝需根據(jù)交叉標簽一起使用的類型。以上產(chǎn)品均按照組合醫(yī)療產(chǎn)品管理，考慮此類產(chǎn)品中藥品或生物制品所發(fā)揮的作用為PMOA，因此分別由CDER或CBER作為主審中心進行審評。

對于無法明確PMOA的產(chǎn)品，OCP可依據(jù)有關規(guī)則將組合醫(yī)療產(chǎn)品指定至某個主審中心。針對頻繁提出的與產(chǎn)品分類有關的問題，OCP出臺了相應的指導文件《行業(yè)和FDA工作人員指南：藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品分類和其他產(chǎn)品分類問題》[7]。文件不僅明確了分類中突出問題的判定原則，而且通過典型產(chǎn)品的分類判定、常見問題解答等形式，有效指導申請人和工作人員理解產(chǎn)品分類的工作原則。

2.2 上市前審評

確定主審中心后，主審中心對產(chǎn)品的上市前審評和上市后監(jiān)管具有優(yōu)先管轄權。一般情況下，主審中心通過與其他相關中心和OCP協(xié)商或協(xié)作完成審評。FDA認識到，高效的上市前審評取決于不同中心之間有效的審評協(xié)商和協(xié)作，因此制定了“中心間協(xié)商/協(xié)作審評流程的標準操作程序”，并不斷優(yōu)化工作流程，確保中心間協(xié)商協(xié)調的及時性和一致性。此外，OCP積極監(jiān)督協(xié)商審評的進度，出臺了相應的指導文件《正式爭議（關于組合醫(yī)療產(chǎn)品上市前審評及時性）的提交和解決》[8]，以處理申請人在上市審評中遇到的有關爭議。

2.3 生產(chǎn)質量管理規(guī)范

針對組合醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)質量管理，OCP出臺了《行業(yè)及FDA工作人員指南：組合醫(yī)療產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范要求最終指南》[9]，以保證產(chǎn)品的安全有效。文件中明確，組合醫(yī)療產(chǎn)品的組成部分在組合后仍保持其監(jiān)管狀態(tài)（例如作為藥品或醫(yī)療器械），適用于各組成部分的cGMP要求也適用于其構成的組合醫(yī)療產(chǎn)品。更為重要的是，文件在充分考慮產(chǎn)品風險控制、制造商現(xiàn)有條件等基礎上，提出了科學合理的組合醫(yī)療產(chǎn)品cGMP簡化方法。上文提到的注射器產(chǎn)品第③種情形中的不同類型產(chǎn)品可根據(jù)實際情況選擇不同的cGMP要求進行合規(guī)生產(chǎn)。

對于預充式藥品/生物制品，OCP提供兩種證明符合cGMP要求的方法：①制造商證明符合適用于組合醫(yī)療產(chǎn)品中包含的各組成部分的所有cGMP要求，②以既包含藥品又包含醫(yī)療器械的組合醫(yī)療產(chǎn)品為例，可采用相應的簡化方法，首先證明其符合藥品cGMP或醫(yī)療器械質量體系要求，其次證明其符合兩種cGMP要求中另一套要求的指定條款即可。制造商可根據(jù)機構內(nèi)所采用制造工藝等確定一種簡化方法，不要求根據(jù)組合醫(yī)療產(chǎn)品的PMOA選擇簡化方法。

對于組合包裝、交叉標簽的產(chǎn)品類型，其組成部分完全在不同機構中制造，其cGMP 要求與它們作為獨立產(chǎn)品（不屬于組合產(chǎn)品的一部分）時的cGMP要求相同；其組成部分在同一機構中制造的，OCP不反對采用簡化的cGMP操作系統(tǒng)生產(chǎn)組合醫(yī)療產(chǎn)品。組合包裝類型的產(chǎn)品制造商，應仔細考慮所有滅菌過程對組合包裝內(nèi)物品的影響。例如，某種組成部分可能對進一步加工敏感，或者一些適用于醫(yī)療器械的滅菌方法，比如輻照滅菌，對很多藥物不適用。此外，有必要進行其他驗證以確認每次重復滅菌后產(chǎn)品整體的安全和有效。

2.4 上市后安全報告

針對組合醫(yī)療產(chǎn)品的上市后監(jiān)管，OCP通過區(qū)分產(chǎn)品申請人和組成部分申請人兩種責任主體，并明確了各自應履行的上市后信息報告要求，建立了高效一致的上市后安全報告制度（post-marketing safety reporting，PMSR），并出臺相應的指導文件《行業(yè)及FDA工作人員指南：組合醫(yī)療產(chǎn)品的上市后安全報告》[10]。文件既避免了不必要的重復報告，又強調了相關制造商之間關于產(chǎn)品上市后風險信息的共享。

產(chǎn)品申請人適用于單一實體生產(chǎn)的組合醫(yī)療產(chǎn)品，以及組合包裝、交叉標簽的組合醫(yī)療產(chǎn)品中制造商同時擁有該產(chǎn)品中各組成部分上市許可的情形；組成部分申請人適用于組合包裝、交叉標簽的組合醫(yī)療產(chǎn)品中不同組成部分上市許可分屬不同申請人的情形。產(chǎn)品申請人、組成部分申請人均需按照組合醫(yī)療產(chǎn)品、各組成部分的上市類型進行上市后安全報告。此外，產(chǎn)品申請人應同時進行有關組成部分的安全信息報告，組成部分申請人應遵守信息共享要求。

3 對我國藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管的啟示

我國于2009年發(fā)布的《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》中首次明確提出藥械組合產(chǎn)品的定義，即由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品。對于藥械組合產(chǎn)品的管理，我國根據(jù)產(chǎn)品的PMOA進行區(qū)分，分為以藥品作用為主的和以醫(yī)療器械為主的，以藥品為主的按照藥品進行管理，以醫(yī)療器械為主的按照第三類醫(yī)療器械管理。雖然按照藥品或醫(yī)療器械的獨立模式監(jiān)管未出現(xiàn)較大風險，但是無論從科學監(jiān)管的路徑探索、制度建設，還是從創(chuàng)新產(chǎn)品風險控制的角度，探索建立新型的藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管框架成為適應創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品迅猛發(fā)展形勢的迫切需要。如何更好地在藥械組合產(chǎn)品的全生命周期落實有效監(jiān)管，值得深入思考、不斷探索借鑒。結合FDA有關做法，筆者提出建議如下。

3.1 探索建立符合我國藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管實際的全生命周期監(jiān)管框架體系

隨著藥品（含生物制品）和醫(yī)療器械的深度融合，藥械組合產(chǎn)品從屬性界定、審評注冊、檢驗檢測、上市后監(jiān)管等各環(huán)節(jié)都對監(jiān)管部門提出了新問題、新挑戰(zhàn)，單純藥品或醫(yī)療器械的監(jiān)管模式未來不能滿足新產(chǎn)品出現(xiàn)帶來的監(jiān)管需求。從FDA相關政策要求來看，藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管，不應是藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管的機械疊加或獨立，其上市前后均充分考慮了各個環(huán)節(jié)的風險，同時結合相關企業(yè)的實際提出相匹配的簡化方法，在保證產(chǎn)品安全有效的同時，充分利用生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)有條件打造符合我國實際的合規(guī)路徑。

3.2 不斷完善藥械組合產(chǎn)品管理的法規(guī)體系建設

2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中明確提出，支持具有臨床價值的藥械組合產(chǎn)品的仿制。國家藥監(jiān)局在2019年將藥械組合產(chǎn)品技術評價研究列為中國藥品監(jiān)管科學行動計劃首批啟動項目之一，深入開展研究并取得一系列成果。然而，從相關規(guī)章制度建設來看，屬性界定方面，雖然我國自2009年啟動藥械組合產(chǎn)品屬性界定，但是目前在具體指導文件方面仍為空白；審評審批方面，2009年印發(fā)了《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》，2021年組織修訂、發(fā)布《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》（修訂草案公開征求意見稿）并向社會公開征求意見；檢驗檢測和上市后監(jiān)管方面，仍分別按照藥品和醫(yī)療器械的監(jiān)管模式進行，未有相關指導文件出臺。從FDA相關政策要求來看，通過一系列指導文件的公布，將工作中的有效做法作為指導原則進行固化，明確監(jiān)管的具體要求，不僅有助于申請人理解相關原則制定的考慮因素，而且能夠有效指導相關行業(yè)和工作人員統(tǒng)一尺度，從而更好地做好合規(guī)工作。

3.3 立足我國實際，處理好與國際接軌的有關問題

藥械組合產(chǎn)品/組合醫(yī)療產(chǎn)品的突出臨床優(yōu)勢使其處于國內(nèi)外醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)高地，其廣泛需求也使得在國際間流通成為必須考慮的問題。對比組合醫(yī)療產(chǎn)品/藥械組合產(chǎn)品的定義，我國與加拿大一致，與美國、日本、歐盟等國家（地區(qū)）相比，產(chǎn)品范圍相對較窄。從屬性界定的角度看，目前部分進口產(chǎn)品，尤其是美國、日本的相關產(chǎn)品，在產(chǎn)品原產(chǎn)地作為組合醫(yī)療產(chǎn)品管理，尤其是配合使用的產(chǎn)品類型，在我國面臨分別按照醫(yī)療器械和藥品申報的困境。上市路徑的改變，使得申請人要面臨注冊審評、檢驗檢測和上市后監(jiān)管等一系列的合規(guī)性改變。在處理此類問題時，建議在探索我國藥械組合產(chǎn)品整體監(jiān)管框架時應提前考慮，可根據(jù)監(jiān)管實際專門制定有關要求，比如對組合類醫(yī)療產(chǎn)品明確其監(jiān)管政策，或借鑒FDA有關做法，如對藥械組合產(chǎn)品中無法確定其PMOA的產(chǎn)品由監(jiān)管部門指定審評中心等。