乳腺癌術(shù)后精確放療計(jì)劃靶區(qū)構(gòu)建的研究

林蔭光，黃向煉，蘇鑫，陳志柳，龍偉民，陳森

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 放療科，廣西 桂林 541000

引言

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布2020年度癌癥數(shù)據(jù)指出乳腺癌占世界腫瘤的第一位，嚴(yán)重威脅著廣大女性的身體健康，而放射治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分[1-2]。隨著技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療逐漸成為乳腺癌放療的主流技術(shù)。其可讓靶區(qū)劑量更合理，更有效地殺死腫瘤細(xì)胞；同時(shí)也可讓重要器官以及正常組織的劑量大大降低，更好地保護(hù)器官功能，但其要求精準(zhǔn)度更高。準(zhǔn)確定位靶區(qū)、減少正常組織受照劑量是精確放療的關(guān)鍵[3]，而計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Vlume，PTV）的不確定，為乳腺癌精準(zhǔn)放療帶來了一定困擾。在放療實(shí)施過程中存在不可控的因素引起靶區(qū)的位移，導(dǎo)致靶區(qū)邊緣劑量存在差異[4]，進(jìn)而影響療效。為補(bǔ)償這些位移而確保臨床靶區(qū)（Clinical Target Vlume，CTV）的劑量覆蓋率，通常需外擴(kuò)CTV的邊界形成PTV。如果CTVPTV邊界外擴(kuò)過大，有可能增加患者的照射劑量導(dǎo)致放射損傷加重；反之外擴(kuò)邊界過小,將引起“脫靶”導(dǎo)致腫瘤控制率下降[5]。因此為了保證放療的準(zhǔn)確性，PTV外擴(kuò)邊界的大小都需依據(jù)放療單位中心的情況和實(shí)際測(cè)量得到。影響乳腺癌放療靶區(qū)的位移因素主要是治療執(zhí)行誤差，該誤差是由擺位誤差和呼吸運(yùn)動(dòng)組成[6]，所以研究擺位誤差和器官運(yùn)動(dòng)可準(zhǔn)確有效地確定PTV。隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，準(zhǔn)確測(cè)量擺位誤差和呼吸運(yùn)動(dòng)引起的靶區(qū)位移，為PTV外擴(kuò)提供參考依據(jù)對(duì)精準(zhǔn)放療有著重要的意義。以下對(duì)PTV的確定和位移誤差的研究進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌計(jì)劃靶區(qū)的確定

乳腺癌放療計(jì)劃靶區(qū)建立須考慮擺位誤差、靶區(qū)運(yùn)動(dòng)度等因素，以避免漏照腫瘤區(qū)域。為了適應(yīng)精準(zhǔn)放療技術(shù)的發(fā)展，國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)第62號(hào)報(bào)告將放療的主要靶區(qū)細(xì)分，其中PTV由CTV和內(nèi)靶區(qū)（Internal Target Vlume，ITV）組成，而ITV則主要是由擺位邊界+體內(nèi)器官運(yùn)動(dòng)的內(nèi)邊界組成。這些邊界引起的總位移，主要是由技師的擺位誤差和患者內(nèi)部臟器運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致。在放射治療時(shí)，為補(bǔ)償技師擺位誤差、患者器官運(yùn)動(dòng)及體位移動(dòng)等因素的影響, 應(yīng)擴(kuò)大CTV邊界得到PTV，但從CTV到PTV要外擴(kuò)多少尚未明確規(guī)定。因此為了得到安全邊界的大小，以確保的PTV準(zhǔn)確性,很有必要采取一些措施和方法。

2 PTV確定的方法

放射治療中，這種為了補(bǔ)償器官和患者移動(dòng)應(yīng)擴(kuò)大CTV邊界形成PTV，目前外擴(kuò)常用的方法有外擴(kuò)公式、工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和影像成像技術(shù)測(cè)量等。

2.1 基于公式及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行PTV確定

利用公式及經(jīng)驗(yàn)確定PTV外擴(kuò)的研究情況。Van Herk等[7]報(bào)道PTV外擴(kuò)公式為2.5Σ+0.7σ′，Σ表示系統(tǒng)誤差的標(biāo)準(zhǔn)值，σ′表示隨機(jī)誤差的標(biāo)準(zhǔn)值。Stroom等[8]采用計(jì)劃直方圖和靶區(qū)覆蓋可行性分析，指出為使99% CTV受到95%處方劑量，CTV到PTV邊界至少應(yīng)為：2Σ+0.7σ；采用這種方式，Lin等[9]指出，頭頸部腫瘤如果采用頭頸肩面罩及頭頸托架固定時(shí)，CTV-PTV間隙為3～4 mm是可行的。此外，也可依據(jù)系統(tǒng)誤差和隨機(jī)擺位誤差的特點(diǎn)來決定CTV-PTV的間距,使各方向的系統(tǒng)和隨機(jī)誤差分布在此范圍。Hurkmans等[10]總結(jié)了各部位腫瘤的擺位誤差特點(diǎn)，得出采取當(dāng)前的放療技術(shù),乳腺癌放療的系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差范圍為1.0～4.7 mm和1.7～14.4 mm。從上述數(shù)據(jù)看，與設(shè)備有關(guān)的系統(tǒng)誤差比較小，而技術(shù)操作人員和人體器官運(yùn)動(dòng)的隨機(jī)誤差比較大。其實(shí)這些誤差在每個(gè)放療中心都有所不同，這與擁有的設(shè)備、開展的技術(shù)及人員的責(zé)任心等有關(guān)，這種公式及經(jīng)驗(yàn)的方法確定PTV存在很大的盲目性, 已經(jīng)不適合精確放療的發(fā)展。因此有必要對(duì)這些誤差進(jìn)行測(cè)量、統(tǒng)計(jì)并校準(zhǔn)，放療單位應(yīng)以數(shù)據(jù)支持為參考依據(jù),提供PTV個(gè)體化外擴(kuò)，讓患者更獲益。

2.2 基于影像技術(shù)測(cè)量位移進(jìn)行計(jì)劃靶區(qū)外擴(kuò)

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及放射物理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放療已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)化。電子射野影像系統(tǒng)（Electronic Portal Imaging Device，EPID）、錐形束CT（Cone Beam CT，CBCT）、三維超聲和4D-CT等技術(shù)的應(yīng)用，為安全邊界測(cè)量和校正提供了有利的條件，使個(gè)體化PTV構(gòu)建成為現(xiàn)實(shí)。

2.2.1 擺位誤差所致靶區(qū)位移的測(cè)量

分次間的擺位誤差所致靶區(qū)位移形成的 ITV是PTV確定的重要依據(jù)。目前，用來研究擺位誤差的影像技術(shù)有X線攝影、EPID、CBCT等。

EPID常被用于測(cè)量乳腺癌的擺位誤差。徐金濟(jì)等[11]利用EPID分析左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)后行放療患者的擺位誤差，將治療過程中的電子射野影像系統(tǒng)所拍攝的正位和側(cè)位片，與數(shù)字化重建圖像DRR的驗(yàn)證片進(jìn)行對(duì)比分析，得出前后方向的誤差為（2.44±2.17）mm；頭腳方向誤差為（2.01±1.32）mm ；左右方向誤差為（1.27±0.88）mm。利用EPID能夠有效地測(cè)量擺位誤差，提高了質(zhì)量控制水平，但EPID成像技術(shù)是二維圖像,分辨率低、顯示的組織器官結(jié)構(gòu)重疊,且以骨性標(biāo)志配準(zhǔn)比較，而乳腺胸壁區(qū)是軟組織，因此不利于圖像對(duì)比，也不能很好地反映出靶區(qū)的位移情況。

CBCT影像技術(shù)是采集三維圖像信息，讓骨性結(jié)構(gòu)與軟組織結(jié)構(gòu)清晰顯示，具有更高的組織分辨率，能從X、Y、Z三個(gè)方向上分析圖像的位移誤差，也可以很好地顯示靶區(qū)以及重要器官的三維結(jié)構(gòu)和形態(tài)的變化，比EPID更有優(yōu)勢(shì)。劉翠翠等[12]利用CBCT測(cè)得擺位誤差導(dǎo)致乳腺靶區(qū)中心的位移，在LAT、LNG、VRT三個(gè)方向分 別 為（-1.50±0.5～4.4±0.7）、（-2.50±1.2～4.3±1.2） 和（-4.3±1.6～6.0±1.1）mm。陳偲曄等[13]也通過CBCT分析乳腺癌放療分次間擺位誤，擺位誤差在x、 y、z方向分別為 1.9、2.1和2.0 mm。Feng等[14]通過CBCT研究乳腺癌放療患者計(jì)劃靶區(qū)外放邊界，得出的誤差較大，頭腳方向、左右方向、前后方向需要外擴(kuò)9、9和7 mm,該研究表明對(duì)于既照射胸壁又照射鎖骨上下區(qū)的患者，外擴(kuò)7 mm依然存在外擴(kuò)不足。這些可能是因?yàn)槿橄侔┓暖熁颊叩臄[位誤差受多因素影響，如體位固定方式、呼吸波動(dòng)、皮膚松緊、心理狀態(tài)和體重變化等，所以誤差較大。許曉燕等[15]利用CBCT掃描分析身體質(zhì)量指數(shù)對(duì)擺位誤差的影響，指出胸部腫瘤放療患者的BMI越大，擺位誤差差異越明顯。所以在乳腺癌精準(zhǔn)放療的時(shí)代，為了避免“脫靶”及正常組織不必要的照射，很有必要采取一些影像技術(shù)對(duì)擺位誤差進(jìn)行個(gè)體化測(cè)量，根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行PTV的外擴(kuò)。

2.2.2 呼吸運(yùn)動(dòng)致靶區(qū)位移的測(cè)量

呼吸運(yùn)動(dòng)所致胸壁靶區(qū)位移所形成的ITV，是PTV構(gòu)建的重要依據(jù)。乳腺癌患者放療，其胸部靶區(qū)受呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟和大血管搏動(dòng)等生理運(yùn)動(dòng)影響，造成靶區(qū)移動(dòng)，尤其以呼吸運(yùn)動(dòng)為顯著。張愛蘋等[16]指出呼吸一系列的變化都會(huì)導(dǎo)致腫瘤PTV被低估或者擴(kuò)大化，從而導(dǎo)致腫瘤脫靶。所以測(cè)量呼吸引起的移動(dòng)，對(duì)乳腺癌PTV確定有著重要的意義。目前用來研究體內(nèi)組織和器官運(yùn)動(dòng)的技術(shù)有X光透視測(cè)量、CT重復(fù)掃描、超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控、以及最先進(jìn)的4D-CT。

利用X線透視或X線模擬定位機(jī)監(jiān)測(cè)器官運(yùn)動(dòng)。Chopra等[17]研究行APIB患者，真空袋固定通過基準(zhǔn)線及標(biāo)志點(diǎn)測(cè)量，得到乳腺在平靜呼吸狀態(tài)下最大位移為：頭腳方向1.94 mm、左右方向1.07 mm、前后方向1.86 mm。王培合[18]利用模擬定位機(jī)透視下研究胸部腫瘤，以0.5 s的間隔采集呼吸周期的圖像，勾畫興趣點(diǎn)建立位移曲線，得到興趣點(diǎn)的最大位移為：頭腳方向4.2 mm、左右方向3.8 mm、前后方向2.9 mm。鐘仁明等[19]采用透視通過正側(cè)位監(jiān)測(cè)鈦夾位移，分析呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)位移影響，結(jié)果表明最大運(yùn)動(dòng)度在前后方向，運(yùn)動(dòng)幅度為4.0 mm。這種根據(jù)二維透視X線機(jī)測(cè)得的呼吸運(yùn)動(dòng)度進(jìn)行PTV外擴(kuò)，可避免安全邊界外擴(kuò)過大或過小。但二維透視X線機(jī)的圖像質(zhì)量差、對(duì)比度低，且不能很好地判斷三維結(jié)構(gòu)的變化，所以得到的數(shù)據(jù)誤差較大。

重復(fù)CT掃描技術(shù)可以提供三維空間的解剖影像信息，且圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于二維透視X線機(jī)。通過CT不同時(shí)相的掃描可得到不同器官和組織的運(yùn)動(dòng)位移，李寶生等[20]研究表明應(yīng)用多序列時(shí)相特異性快速CT掃描，可以得到相應(yīng)腫瘤和臟器的運(yùn)動(dòng)信息；Baglan等[21]基于不同呼吸時(shí)相CT模擬定位圖像，測(cè)得乳腺癌患者靶區(qū)因呼吸運(yùn)動(dòng)的位移≤6 mm。Wong等[22]在放療前和放療中分別行CT掃描，并在CT掃描后行三維超聲掃描和圖像自動(dòng)融合，兩種方法測(cè)得的瘤床重合度為78%，分次間靶區(qū)位移為10.8 mm。這種通過重復(fù)時(shí)相CT掃描技術(shù)提供三維方向上的呼吸位移，再依據(jù)位移外擴(kuò)PTV，避免了腫瘤的漏照和減少了正常組織的照射，但這種掃描技術(shù)存在呼吸時(shí)相的不確定性及運(yùn)動(dòng)偽影的影響，均不能準(zhǔn)確反映呼吸運(yùn)動(dòng)引起的靶區(qū)位移。

4D-CT是近年國(guó)際上興起的一種定位技術(shù)，它可獲得完整呼吸周期的圖像，其包含了呼吸運(yùn)動(dòng)信息及器官運(yùn)動(dòng)情況，研究表明其能夠準(zhǔn)確評(píng)估正常器官以及腫瘤由于呼吸引起的位移[23]。目前也有利用4D-CT研究乳腺癌放療呼吸位移的研究，Bedi等[24]利用4DCT 掃描測(cè)得10例左側(cè)保乳患者術(shù)腔中金屬夾各方向平均位移為3.7 mm。Wang等[25]利用4D-CT測(cè)定金屬夾的幾何中心因呼吸運(yùn)動(dòng)引起三維方向上的位移，在左右、前后和頭腳方向位移為（1.3±0.4）、（2.0±1.0）和（1.9±1.0）mm。王瑋等[26]基于四維CT測(cè)得17例患者自由呼吸狀態(tài)下CTV在X、Y和Z方向上最大位移分別為（1.03±0.48）、（0.95±0.36）和（1.38±0.85）mm。我們也利用4D-CT基于胸壁體表不同標(biāo)志點(diǎn)做了研究，得出乳腺癌胸壁靶區(qū)呼吸位移由頸部向腹部逐漸增多，頭腳、前后方向比左右方向大，胸壁CTV靶區(qū)的呼吸運(yùn)動(dòng)位移在各個(gè)位置并不相同，且有一定的規(guī)律。

2.3 影響測(cè)量位移大小的因素

準(zhǔn)確地測(cè)量擺位誤差和呼吸運(yùn)動(dòng)，可為乳腺PTV的外擴(kuò)提供保障，但影響這些位移的因素眾多。目前乳腺癌調(diào)強(qiáng)放療周期一般都要5～6周時(shí)間，在治療過程中所發(fā)生的各種因素都可能影響到PTV安全邊界的外擴(kuò)。有研究指出心理情緒和體重等直接影響到擺位誤差和臟器運(yùn)動(dòng)位移，進(jìn)而影響到PTV的外擴(kuò)。高暢等[27]研究指出，放療前和放療中期高焦慮水平患者的擺位誤差大于低焦慮水平患；Nixon等[28]發(fā)現(xiàn)大部分放療患者的焦慮水平會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低。由此可見，患者的擺位誤差和器官運(yùn)動(dòng)也會(huì)隨著時(shí)間變化，且貫穿整個(gè)治療過程。這些都給PTV的確定造成了一定影響。

此外，患者的體型以及固定裝置也直接影響安全邊界的外擴(kuò)。Zhao等[29]在胸部腫瘤放療中發(fā)現(xiàn)，隨著BMI的升高，擺位誤差變大，定位的校正率也有上升趨勢(shì)。Raza等[30]研究患者乳腺體積大小對(duì)擺位誤差的影響，發(fā)現(xiàn)較大乳腺的患者存在著較大的平移誤差。馬茗微等[31]研究指出乳腺癌放療的患者中，在乳腺托架的基礎(chǔ)上固定面罩，可顯著減少擺位誤差。

3 總結(jié)

在乳腺癌放療整個(gè)過程中，由于存在擺位誤差以及呼吸運(yùn)動(dòng)的不確定性影響，造成了PTV外擴(kuò)邊界的困擾。通過上述的一些研究及數(shù)據(jù)的分析，為PTV的構(gòu)建提供了很好的參考。圖像引導(dǎo)EPID、CBCT以及4D-CT等影像技術(shù)的應(yīng)用，可有效地測(cè)出擺位和器官運(yùn)動(dòng)的位移邊界，但乳腺癌放療是持續(xù)一個(gè)多月的療程，此期間患者的體型、體重、心態(tài)等都發(fā)生變化，這些變化都間接影響著擺位邊界和呼吸運(yùn)動(dòng)邊界，如果每次放療前行EPID、CBCT、4D-CT測(cè)量和校準(zhǔn)勢(shì)必增加患者額外輻射。如何安全有效地測(cè)量以及控制位移邊界成為確定PTV的重點(diǎn)。與常規(guī)放療相比，精確放療對(duì)擺位誤差和器官運(yùn)動(dòng)位移的控制要求更高，Batumalai等[32]指出控制好擺位誤差對(duì)乳腺癌的療效有著重要影響。隨著技術(shù)的發(fā)展，三維光表面追蹤和虛擬現(xiàn)實(shí)（Virtual Reality，VR）眼鏡、呼吸門控等新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。表面追蹤可很好地監(jiān)測(cè)乳腺癌患者胸壁區(qū)域的呼吸位移， VR眼鏡可讓患者實(shí)時(shí)了解呼吸幅度并可根據(jù)自己情況控制呼吸幅度，但這些新技術(shù)對(duì)乳腺癌放療的應(yīng)用價(jià)值、數(shù)據(jù)匹配以及相應(yīng)的效果仍需我們進(jìn)一步研究和探討。