冠狀動(dòng)脈CTA易損斑塊成像研究進(jìn)展

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院 放射科，湖北 襄陽(yáng) 441000

引言

急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是一種常見的心血管疾病，它是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲繼發(fā)完全或者不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。目前研究認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或易損斑塊破裂是誘發(fā)ACS的最主要的原因[1]。ACS的早期診斷主要依靠臨床癥狀、血清學(xué)標(biāo)志物、心電圖及影像學(xué)方法，除了影像學(xué)方法，其他幾種方法都只能應(yīng)用于ACS發(fā)病之后。雖然冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠狀動(dòng)脈疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是有創(chuàng)的，會(huì)伴隨手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且研究證實(shí)僅憑視覺評(píng)估狹窄程度不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)下游心肌缺血的程度[2]。而冠狀動(dòng)脈CT血管造影（Coronary Computed Tomography Angioplasty，CCTA）是一種無創(chuàng)性方法，可以在靜脈注射造影劑后利用螺旋CT重建得出心臟冠狀動(dòng)脈成像，并通過CT值反映出冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密度之間的差異，更好地識(shí)別冠狀動(dòng)脈斑塊的不同成分，適用于冠狀動(dòng)脈斑塊初步定性診斷[3]。如果可以通過CCTA識(shí)別易損斑塊，那么就能盡早發(fā)現(xiàn)冠脈病變且進(jìn)行干預(yù)，從而改善預(yù)后。本文就CCTA上易損斑塊的影像學(xué)特征的研究成果及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 易損斑塊概述

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊依據(jù)斑塊的狀態(tài)可分成穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊。穩(wěn)定斑塊的成分以纖維帽為主，脂質(zhì)壞死核心成分少，多為向心性斑塊，不易出現(xiàn)破裂，常導(dǎo)致血管內(nèi)狹窄的阻塞性病變。不穩(wěn)定斑塊的成分以脂質(zhì)壞死核心成分為主，纖維帽成分少，多為偏心性斑塊，容易出現(xiàn)破裂，導(dǎo)致血管內(nèi)快速梗阻的非阻塞性病變，也被稱為易損斑塊。易損斑塊的特征為薄的纖維帽，大的壞死脂質(zhì)核伴豐富的炎癥細(xì)胞和少量平滑肌細(xì)胞，斑點(diǎn)狀鈣化和正性重構(gòu)，主要分布在前降支近段、回旋支近中段、右冠近中段，是導(dǎo)致ACS的先兆性斑塊[4]。

早在1989年，Muller等[5]就在文章中提到了斑塊的易損性，他們將易損斑塊定義為具有破裂傾向的、非阻塞性的粥樣硬化斑塊，并且他們認(rèn)為斑塊破裂造成的血栓是造成血流阻塞的主要原因。之后，有研究給出了易損斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 活動(dòng)性炎癥；② 薄的纖維帽和大的脂質(zhì)核心；③ 內(nèi)皮剝脫伴表面血小板聚集；④ 斑塊有裂隙或損傷以及嚴(yán)重的狹窄；⑤ 表面鈣化斑；⑥ 黃色有光澤的斑塊；⑦ 斑塊內(nèi)出血；⑧ 正性重構(gòu)[6]。

2 CCTA在易損斑塊中的應(yīng)用

CCTA最早應(yīng)用于4排螺旋CT，但因掃描時(shí)間過長(zhǎng)及空間分辨率較差的局限，圖像質(zhì)量得不到保障。隨著螺旋CT的進(jìn)步及各種技術(shù)的發(fā)展，CCTA的掃描速度及分辨率都有了極大提升。

就易損斑塊的診斷而言，基于侵入性導(dǎo)管造影的血管內(nèi)超聲（Intravascular Ultrasound，IVUS）或光學(xué)相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography，OCT）雖然可以準(zhǔn)確地評(píng)估易損斑塊的范圍、成分及特征，但在識(shí)別導(dǎo)致患者發(fā)生未來事件的高危斑塊特征方面準(zhǔn)確性較差，而在CCTA成像上所表現(xiàn)出來的一些形態(tài)學(xué)和功能斑塊特征對(duì)ACS患者有重要的預(yù)后作用。因此，使用CCTA這種無創(chuàng)性方法來識(shí)別斑塊的特征，從而診斷高危斑塊及識(shí)別易患主要不良心臟事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的患者是十分必要的[7]。此外，CCTA可以直接可視化地對(duì)冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明雙源CTA診斷冠脈狹窄的靈敏度為0.986，特異度為0.750，準(zhǔn)確度為0.967，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.978，陰性預(yù)測(cè)值為0.818[8]。

3 易損斑塊在CCTA上的影像表現(xiàn)

3.1 低密度斑塊

有研究者在每個(gè)斑塊內(nèi)隨機(jī)選取至少5個(gè)點(diǎn)，將感興趣區(qū)放置在這5個(gè)點(diǎn)上，隨后將其中間值定義為斑塊密度[9]。低密度斑塊（Low Density Plaque，LAP）是指斑塊密度減低（即CT值降低）的富含脂質(zhì)壞死中心的粥樣硬化斑塊。以往研究者們通常將LAP的CT值臨界點(diǎn)定義為＜30 HU[10]。但在2017年的一項(xiàng)前瞻性研究中，F(xiàn)euchtner等[11]進(jìn)行多元線性回歸分析，在評(píng)估了LAP 30、60和90 HU與CTA結(jié)果之間的相關(guān)性后，得出63 HU（敏感性為89.2%，特異性為82.3%）為最佳閾值，Kaplan-Meier曲線顯示出LAP＜60 HU的患者預(yù)后不良，且單變量和未經(jīng)調(diào)整的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示60 HU是預(yù)測(cè)MACE的最強(qiáng)指標(biāo)。

3.2 正性重構(gòu)

冠狀動(dòng)脈重構(gòu)是指在AS的進(jìn)程中，血管為了防止自身管腔變窄，促使斑塊部分的血管壁體積發(fā)生的反應(yīng)性變化。在CCTA上，血管的重構(gòu)常常由重構(gòu)指數(shù)（Remodeling Index，RI）來評(píng)估，RI是指病變部位和病變鄰近部位的正常血管面積的比值。重構(gòu)可分為正性重構(gòu)及負(fù)性重構(gòu)，其中正性重構(gòu)是ACS患者動(dòng)脈重構(gòu)的主要模式。RI＞1.1時(shí)，表示冠狀動(dòng)脈發(fā)生了正性重構(gòu)（Positive Remodeling，PR）[12]。有研究表明，隨著PR的增加和低CT衰減，薄帽纖維粥樣斑塊逐漸增加，而CCTA可以通過PR和LAP識(shí)別冠狀動(dòng)脈斑塊，為斑塊易損性提供非侵入信息[13]。Yamada等[14]經(jīng)過為期6個(gè)月的隨訪，利用OCT和IVUS檢查了纖維帽厚度變化和動(dòng)脈重構(gòu)的關(guān)系，從而證明了PR不僅是一個(gè)適應(yīng)過程，同時(shí)也和纖維帽的變薄有關(guān)。

3.3 點(diǎn)狀鈣化

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化是對(duì)于局部巨噬細(xì)胞炎癥及免疫活動(dòng)的強(qiáng)烈反應(yīng)。鈣化斑塊一般包括鈣化結(jié)節(jié)，淺層鈣化片，鈣化突起三種不同類型，破裂的脂質(zhì)斑塊常有碎片狀鈣化和微鈣化（0.5～15 mm）[15]。廣泛的大鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展期和穩(wěn)定期的特征，很少導(dǎo)致破裂；直徑＜0.06 mm的微鈣化出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化的早期，它會(huì)嵌在纖維粥樣硬化的纖維帽內(nèi)，使得斑塊不穩(wěn)定且易于破裂[16]。微鈣化沉積會(huì)產(chǎn)生點(diǎn)狀鈣化（Spotty Calci fication，SPC），在CCTA上，SPC有以下特點(diǎn)：① 斑塊的平均密度＞130 HU；② 斑塊的直徑＜3 mm；③ 在任何方向上鈣化的長(zhǎng)度＜1.5倍血管直徑且寬度小于血管直徑的2/3；④ 鈣化最大弧度的鈣化范圍＜90°[17]。SPC與中等、較大及致密鈣化斑塊相比，壞死脂質(zhì)含量明顯增加，且在急性心肌梗死患者出現(xiàn)率更高[18]。Messerli等[19]認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中鈣化的存在與粥樣硬化的程度以及MACE有緊密的關(guān)系，而點(diǎn)狀鈣化則是可硬化斑塊的重要特征。

3.4 餐巾環(huán)征

餐巾環(huán)征（Napkin-Ring Sign，NRS）的特征是一個(gè)低CT衰減的斑塊中心，其周圍繞以環(huán)形的高CT衰減區(qū)（不超過130 HU）的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這是富含脂質(zhì)的壞死中心和纖維斑塊在CCTA上的表現(xiàn)[20]。Otsuka等[21]的研究首次證明在CCTA上發(fā)現(xiàn)NRS對(duì)ACS事件的預(yù)后有重要的現(xiàn)實(shí)意義，其作為斑塊破裂和血栓形成的先兆病變的標(biāo)志，獨(dú)立于PR和LAP等其他特征。他們認(rèn)為這也許是由CCTA斑塊內(nèi)血管滋養(yǎng)管增強(qiáng)、斑塊內(nèi)出血或血栓周圍造影增強(qiáng)、斑塊內(nèi)的微鈣化等NRS的機(jī)制所造成的，由此可以認(rèn)為在CCTA中檢出NRS可以為CCTA評(píng)估易損斑塊的預(yù)后提供特異性。Brutkiewicz等[22]通過對(duì)89名疑似冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在22例（25%）患者中觀察到53處NRS，其中7例（8%）為單發(fā)NRS，15例（17%）為多發(fā)NRS。該研究認(rèn)為CCTA上存在的NRS可以無創(chuàng)性診斷晚期富含脂質(zhì)壞死核心的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，雖然比組織病理學(xué)檢查的敏感性要低，但CCTA的診斷準(zhǔn)確性的總體水平可以與IVUS或OCT等侵入性方法相比。

3.5 斑塊破裂

斑塊破裂的特點(diǎn)包括斑塊潰瘍和斑塊內(nèi)染色滲透。有一項(xiàng)研究通過對(duì)145名患者（其中包括51名臨床穩(wěn)定患者和94名出現(xiàn)ACS的患者）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：在19名（37.3%）穩(wěn)定患者中檢測(cè)到至少1個(gè)破裂病變，在9名（17.6%）穩(wěn)定患者中檢測(cè)到多個(gè)破裂病變；在72名（77.7%）ACS患者中檢測(cè)到至少1個(gè)破裂病變，在45名（47.5%）ACS患者中檢測(cè)到多個(gè)破裂病變[23]。這表明破裂病變是ACS的特征性標(biāo)志，但在臨床穩(wěn)定患者中也不容小覷。并且研究得知在CCTA上破裂病變顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上更高的斑塊體積、更高的LAP體積、更大比例的LAP體積并導(dǎo)致更嚴(yán)重的狹窄以及更高的重塑指數(shù)。但由于CT的對(duì)比度欠佳，研究中通常使用OCT和IVUS進(jìn)行檢測(cè)，CT潰瘍樣強(qiáng)化斑塊在IVUS中均表現(xiàn)為破裂斑塊[24]。Ohashi等[25]對(duì)OCT和IVUS評(píng)估斑塊破裂的適用性、敏感性及特異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在ACS患者中，HR-IVUS可用于所有患者的影像學(xué)檢查，而OCT可用于77.1%的患者，并且HRIVUS對(duì)OCT引起的斑塊破裂的敏感性較高（84.8%），但特異性僅57.1%。還有研究通過OCT和IVUS對(duì)斑塊裂隙及斑塊破裂進(jìn)行了評(píng)估[26]，在OCT上破裂斑塊通常顯示為內(nèi)膜撕裂、破裂或者帽狀剝離，當(dāng)注入造影劑時(shí)，這些缺陷可能會(huì)有很少甚至沒有OCT信號(hào)，斑塊裂隙在OCT上常表現(xiàn)為線狀撕裂，而斑塊破裂則表現(xiàn)為破裂的空腔。

4 易損斑塊CCTA研究進(jìn)展

4.1 基于CT的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR）是指冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力和近端壓力的比值，它是冠狀動(dòng)脈狹窄的功能性指標(biāo)[27]，F(xiàn)FR值小于0.8通常被認(rèn)為是血流阻塞的標(biāo)志，也是冠狀動(dòng)脈重建術(shù)后改善臨床結(jié)果的最佳預(yù)測(cè)因子[28]?；贑T的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CT-Fractional Flow Reserve，CT-FFR）將流體動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于CCTA檢查，使FFR分析與CCTA解剖成像相結(jié)合，通過CCTA的影像數(shù)據(jù)計(jì)算得出FFR，進(jìn)而評(píng)估病變部位的血流動(dòng)力學(xué)情況，并通過測(cè)驗(yàn)狹窄的冠狀動(dòng)脈來識(shí)別心肌有無缺血發(fā)生，據(jù)此從解剖及功能性角度更全面及精準(zhǔn)地評(píng)估病變。與傳統(tǒng)FFR相比，CT-FFR的優(yōu)點(diǎn)是：① 具有無創(chuàng)性，并且其掃描中所受的輻射量也低于傳統(tǒng)FFR；② 能夠檢測(cè)多支血管；③ 是可重復(fù)的。最近已經(jīng)有多項(xiàng)研究證明CT-FFR 對(duì)易損斑塊的識(shí)別和診斷有很大的意義[28-29]。另外，von Knebel Doeberitz等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)，在CCTA上顯示出易損斑塊相關(guān)特征的同時(shí)加入CT-FFR的分析，能對(duì)斑塊進(jìn)行更準(zhǔn)確地鑒別。2019年的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)在急性胸痛患者中，較低的CT-FFR值與CT血管造影疾病的嚴(yán)重性相關(guān)[31]。由此，在未來我們可以對(duì)CT-FFR更深入研究，使其更加適用于易損斑塊的發(fā)現(xiàn)與評(píng)估中。

4.2 能譜CT及高排螺旋CT在易損斑塊診斷中的應(yīng)用

能譜CT是近年來新興的一種影像學(xué)檢查方法。能譜CT憑借其特有的物質(zhì)CT衰減曲線，與傳統(tǒng)CCTA相比，能夠更加準(zhǔn)確地區(qū)分斑塊內(nèi)的各種成分，同時(shí)能夠通過寶石瞬時(shí)能量轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)物質(zhì)成分的有效分離，從而對(duì)斑塊內(nèi)的物質(zhì)進(jìn)行定量分析和鑒別[32-33]。有研究使用能譜CT對(duì)冠心病患者進(jìn)行CCTA檢查[33]，結(jié)果表明斑塊中各成分對(duì)碘的吸收程度不同，通過對(duì)碘含量情況的分析，可以判斷斑塊的主要成分。

目前常用于易損斑塊診斷的64排CT的探測(cè)器較窄，而320排CT機(jī)具有160 mm的寬探測(cè)器，能夠覆蓋整個(gè)心臟，并且320排CT可避免螺旋掃描導(dǎo)致的階梯偽影，能夠提高冠狀動(dòng)脈圖像質(zhì)量，從而更全面更清晰地對(duì)易損斑塊進(jìn)行顯示[34]。國(guó)內(nèi)有相關(guān)研究結(jié)果表明，320排CT檢測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的靈敏度為90.6%，特異度為91.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86.7%，陰性預(yù)測(cè)值為94.8%[35]。國(guó)外也有研究得到了與此研究一致的結(jié)果[36]。目前，有關(guān)高排量CT應(yīng)用于易損斑塊診斷的研究較少，在未來，我們也可以把提高CT排量作為準(zhǔn)確檢測(cè)易損斑塊的研究方向之一。

4.3 CT脂肪衰減指數(shù)

2010年，Takaoka等[37]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)膜損傷可誘發(fā)血管周圍脂肪表型改變，這意味著可以通過研究冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織（Pericoronary Adipose Tissue，PCAT）表型來識(shí)別易損斑塊。在影像學(xué)方面認(rèn)為可以通過檢測(cè)PCAT的CT脂肪衰減指數(shù)（Fat Attenuation Index，F(xiàn)AI）來檢測(cè)易損斑塊。國(guó)外有多項(xiàng)研究均得出了相同的結(jié)論，即：高危斑塊附近的FAI值越高，發(fā)生MACE的幾率越高[38-40]。近年來，國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈斑塊內(nèi)鈣化成分越多，斑塊周圍的FAI值越高[41]，并且可以認(rèn)為斑塊中的高衰減成分是影響斑塊周圍FAI值的獨(dú)立因素。綜上所述，通過對(duì)FAI值與易損斑塊關(guān)系的研究，可能將有助于易損斑塊的檢出及鑒別。

4.4 人工智能、影像組學(xué)及多模態(tài)成像

人工智能（Arti ficial Intelligence，AI）已廣泛應(yīng)用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，AI可以通過大數(shù)據(jù)分析使疾病的診斷更加可靠。AI分為機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning，ML）和深度學(xué)習(xí)（Deep Learning，DL）。ML是一種賦予AI學(xué)習(xí)能力的技術(shù)，而DL則是在ML的過程中基于數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)事物表征來識(shí)別特征圖像的方法，是一種更為復(fù)雜的算法，可以通過建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來模擬人腦對(duì)圖像進(jìn)行分析[42]。目前，已經(jīng)有許多研究證實(shí)[43-46]，AI可以很好地適用于冠狀動(dòng)脈病變。相對(duì)于單純的CCTA來說，基于AI的CCTA不僅可以降低低劑量掃描的圖像重建為常規(guī)劑量掃描的圖像從而實(shí)現(xiàn)在降低輻射劑量的同時(shí)保證圖像質(zhì)量，還可以更精確地分析斑塊的類型及冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。同時(shí)，AI也可以計(jì)算FFR[47]，并有研究證明基于AI的FFR對(duì)于病變特異性缺血的診斷比單純CT-FFR速度更快且更準(zhǔn)確[48-49]。

影像組學(xué)是指在從CT、PET或MRI等獲得的影像圖像中高通量地提取有價(jià)值的特征，從而為疾病的診斷、定性及預(yù)后提供有價(jià)值的信息。影像組學(xué)所提取的特征主要包括兩類：① 形狀、大小、密度等肉眼可見的特征；② 紋理、分形及分維等需要特殊軟件處理的不可視特征[50]。Araki等[51]開發(fā)了基于ML的冠心病風(fēng)險(xiǎn)分層CADx系統(tǒng)，即通過提取斑塊中的不同紋理特征能夠?qū)跔顒?dòng)脈進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而Araki等[52]還提出，在CADx系統(tǒng)的應(yīng)用中加入主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）來選擇灰度優(yōu)勢(shì)特征從而提高分層的精確度。但這些研究都缺乏基于血管壁參數(shù)的特征，Banchhor等[53]的研究將斑塊紋理與基于血管壁的測(cè)量特征相結(jié)合，從而進(jìn)一步提高冠心病風(fēng)險(xiǎn)分層CADx系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。Kolossváry等[54-55]認(rèn)為，影像組學(xué)可以通過對(duì)斑塊的某些不可視特征的分析來診斷易損斑塊，并且可以提高傳統(tǒng)CCTA對(duì)易損斑塊診斷的準(zhǔn)確性。

多模態(tài)成像是指將不同形式的影像方法進(jìn)行融合，從而在取長(zhǎng)補(bǔ)短的同時(shí)能夠相對(duì)全面地顯示病變，為臨床提供更豐富的信息[56]。多模態(tài)成像大致可以分為解剖成像及功能成像。對(duì)于易損斑塊的診斷，Huibers等[57]認(rèn)為目前沒有任何一種成像方式可以檢測(cè)到所有易損斑塊的特征，如果使用多模態(tài)成像來診斷易損斑塊，則可以盡可能多地顯示易損斑塊的特征，從而更加準(zhǔn)確地識(shí)別和鑒別易損斑塊。Kiri?li等[58]研究證實(shí)，兩種及以上的影像技術(shù)融合后的成像數(shù)據(jù)對(duì)冠心病的診斷比單獨(dú)使用某一種影像技術(shù)更加準(zhǔn)確。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，CCTA對(duì)辨別易損斑塊的各種特征（低衰減斑塊、正性重塑、點(diǎn)狀鈣化、餐巾環(huán)征及斑塊破裂）有一定的意義。因此，CCTA已經(jīng)成為鑒別易損斑塊的主要無創(chuàng)方法，它可以預(yù)測(cè)未來ACS事件，從而指導(dǎo)臨床對(duì)斑塊進(jìn)行個(gè)體化及精準(zhǔn)化的干預(yù)，減少M(fèi)ACE的發(fā)生。目前，由于CCTA在破裂斑塊的顯示上略有不足，OCT、IVUS等有創(chuàng)方法仍然是評(píng)估易損斑塊的主要影像學(xué)檢查方法。但是，隨著CT硬件及軟件的進(jìn)一步發(fā)展，CCTA這項(xiàng)無創(chuàng)檢查在破裂斑塊的顯示率上也必將越來越高，從而更準(zhǔn)確地預(yù)防未來ACS的發(fā)生，這也將是未來CCTA易損斑塊研究的嶄新方向。CCTA的不足之處還在于其電離輻射的劑量，因此在未來可以通過研究前瞻性與回顧性心電門控的輻射劑量、優(yōu)化采集時(shí)間窗、人工智能優(yōu)化算法以及使用低千伏、低用量、低濃度的對(duì)比劑來實(shí)現(xiàn)低劑量易損斑塊的識(shí)別。同時(shí)，利用FFR、能譜CT與高排量CT、FAI、人工智能、影像組學(xué)及多模態(tài)成像技術(shù)探討急性冠脈綜合征易損斑塊的影像學(xué)特征及斑塊破裂的過程也是有待進(jìn)一步研究的方向。