示范性研究型病房建設(shè)中的倫理委員會工作探索

張卓然 李小瑩 李曉玲 王香平 趙國光

1 示范性研究型病房建設(shè)對倫理委員會工作的需求

研究型病房是在具備條件的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)內(nèi)，支持醫(yī)務(wù)人員開展藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗、生物醫(yī)學新技術(shù)的臨床應(yīng)用觀察等臨床研究的場所，它能將支撐研究的必備資源和醫(yī)療診療要素有效整合[1-2]。研究型病房建設(shè)的效益體現(xiàn)在通過開展高水平的臨床研究，直接加快推動醫(yī)藥健康協(xié)同創(chuàng)新，推進醫(yī)藥創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化落地和產(chǎn)業(yè)化實現(xiàn)[3]?！侗本┦嘘P(guān)于加強研究型病房建設(shè)的意見》（以下簡稱《建設(shè)意見》）提到北京市要對標國際一流水平，以示范性研究型病房建設(shè)輻射帶動全市整體臨床研究水平提升。

倫理委員會是示范性研究型病房建設(shè)“醫(yī)、學、研、產(chǎn)、政”五力協(xié)同格局中成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用環(huán)節(jié)的重要支撐服務(wù)保障，理應(yīng)以效益顯著的多中心臨床研究/試驗為首要突破，滿足病房建設(shè)需求。多中心臨床研究/試驗的特點是遵循同一研究方案，在多個研究中心，分別由多名研究者負責實施完成[4]，而倫理委員會的審查審批效率是影響多中心項目啟動的關(guān)鍵制約因素之一。為此，《建設(shè)意見》指出“成立倫理審查聯(lián)盟和區(qū)域倫理委員會，逐步建立醫(yī)院間和區(qū)域內(nèi)的倫理審查結(jié)果互認機制”——從探索多中心項目倫理審查機制上點明示范性研究型病房建設(shè)對倫理委員會工作的直接需求[1]。

患者是研究型病房建設(shè)的中心和基石?；颊咚档拇髷?shù)據(jù)也是研究型病房建設(shè)的重要依托，為臨床試驗產(chǎn)品研發(fā)和科技成果轉(zhuǎn)化提供了必需的科學性依據(jù)。加強示范性研究型病房建設(shè)中受試者的招募管理不可或缺?！搬t(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)招募藥械疫苗臨床試驗的受試者時，其招募對象的選擇、招募方式、招募材料、發(fā)布方式等都應(yīng)通過倫理委員會的審查批準”[5]，突出了示范性研究型病房建設(shè)對倫理委員會工作的間接需求。

2 建設(shè)中倫理委員會的工作探索與挑戰(zhàn)

2.1 探索多中心臨床研究/試驗倫理審查機制

多中心臨床研究/試驗的倫理審查一直是國際和國內(nèi)熱議的重點，也是臨床研究各相關(guān)方（衛(wèi)生行政部門、申辦者、研究機構(gòu)、倫理委員會和研究者）關(guān)注的難點——如何在確保受試者的安全、健康和權(quán)益的前提下，以何種方式開展審查，才能既保證審查質(zhì)量，又提高審查效率。國際上以美國單一倫理審查模式的借鑒意義較大[6],我國主要從“組長單位和參與單位建立協(xié)作審查模式”出發(fā)[4]，在政策和實踐層面循序漸進地探索多中心項目的倫理審查機制，提出了“推進倫理審查互認”“設(shè)立區(qū)域倫理委員會”[7]等關(guān)鍵理念，衍生出構(gòu)建“主審+副審”倫理委員會審查模式[8]、以簽署協(xié)議形式試點醫(yī)學專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)協(xié)作審查和互認[9]、成立省級臨床試驗倫理協(xié)作審查聯(lián)盟[10]等小范圍內(nèi)的摸索方案。

2020年12月在北京市衛(wèi)生健康委領(lǐng)導下成立的“北京市醫(yī)學倫理審查互認聯(lián)盟”（以下簡稱“聯(lián)盟”）是以示范性研究型病房建設(shè)為契機，探索多中心項目倫理審查機制的重大舉措。聯(lián)盟的設(shè)立著眼倫理審查的提質(zhì)增效，可逐步實現(xiàn)各單位間審查規(guī)則的統(tǒng)一化和審查時限的標準化[11]。聯(lián)盟推行的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)間和區(qū)域內(nèi)倫理審查結(jié)果互認，也是給示范性研究型病房建設(shè)單位倫理委員會工作的有益啟發(fā)。聯(lián)盟推行的倫理審查結(jié)果互認，借鑒“主審+副審”審查模式，依托多中心臨床研究（含藥械臨床試驗和研究者發(fā)起的臨床研究），以《北京市醫(yī)學倫理審查互認聯(lián)盟工作規(guī)則》（以下簡稱《工作規(guī)則》）為制度基礎(chǔ)，以互認電子平臺為建設(shè)抓手，實現(xiàn)倫理審查過程互認和審查結(jié)果互認。互認適用于多中心臨床研究的初始審查及研究方案的修正案審查。聯(lián)盟確立了倫理互認主審單位的遴選標準并公布25家單位具備主審資質(zhì)，并以《工作規(guī)則》為總綱制定了《北京市醫(yī)學倫理審查互認實施細則》《北京地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)加入北京市醫(yī)學倫理審查互認聯(lián)盟的申請和注冊流程》《“北京市醫(yī)學倫理審查互認平臺”使用指南》等一系列配套文件。

前期企業(yè)需求座談和成員單位調(diào)研發(fā)現(xiàn)，聯(lián)盟推進倫理審查互認首要面臨兩大挑戰(zhàn)：一是申請審查要求的一致性，二是互認項目各相關(guān)方溝通的透明化程度。倫理互認的目的之一是節(jié)約研究啟動前時間。各研究中心申請審查材料的差異化，致使申請者準備的項目材料也需依不同中心要求而有所不同。但這種“差異”體現(xiàn)在申請材料文件名稱和類別的比例非常小，文件內(nèi)容重合度較高。同一個項目按照不同中心要求準備材料，會拖長審查前的籌備時間，間接降低審查審批效率。再者，臨床研究啟動前的環(huán)節(jié)，除了涉及倫理委員會，還牽涉到醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)內(nèi)其他部門的受理和審查。臨床試驗項目通常須先經(jīng)臨床試驗管理部門（如GCP辦公室）的立項受理和立項審查，非縱向課題等的臨床科研項目在倫理受理、審查前原則上先要通過科研管理部門的受理和學術(shù)審查。聯(lián)盟多中心藥械臨床試驗問卷調(diào)研結(jié)果顯示，48家成員單位中開展過多中心臨床試驗的有41家，其中37家進行臨床試驗機構(gòu)的立項審查，有34家立項審查和倫理審查的部門不同，46%的單位立項審查文件清單和倫理審查不統(tǒng)一?？梢娚暾堈咴谶f交項目材料時，既要同時滿足臨床試驗管理部門/科研管理部門、倫理委員會要求，又需兼顧與這些部門進行順暢有效的溝通。為此，聯(lián)盟為申辦者/CRO、研究者提供一站式便捷服務(wù)，制定了《臨床試驗/研究審查申請相關(guān)文件清單》（第二版）（以下簡稱《文件清單》）?！段募鍐巍钒磳彶轭悇e分為初始審查文件、復(fù)審文件和修正案審查文件，按審查項目類別分為藥物臨床試驗、醫(yī)療器械臨床試驗、臨床科研。每類項目的文件清單都包括各研究中心的常規(guī)資料、項目組資料，以及各中心的特色資料（有具體名稱及必要時提供模板或撰寫要求）?！段募鍐巍纺依薌CP辦公室立項、科研管理部門受理和學術(shù)審查以及倫理委員會審查的資料需求，不再額外要求申請者增加遞交文件（“只減不增”原則），申請者只需準備一套文件提出審查申請，既節(jié)省文件準備時間又避免出現(xiàn)不同研究中心間以及同一研究中心內(nèi)不同部門間重復(fù)遞交資料的情形。另一方面，項目的審查審批效率也取決于上述部門總體的工作效率，換言之倫理互認能否順利推進也取決于這些部門間的配合度。據(jù)聯(lián)盟48家單位調(diào)查統(tǒng)計，立項審查/學術(shù)審查和倫理審查所屬不同部門的單位中，58.8%統(tǒng)一立項審查和倫理審查文件清單存在困難，75%統(tǒng)一學術(shù)審查和倫理審查文件清單會有阻力。癥結(jié)集中在機構(gòu)內(nèi)立項管理/學術(shù)審查管理和倫理管理的部門不同，因管理制度和流程不同而難以協(xié)調(diào)，以及國內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)強制立項審查或?qū)W術(shù)審查力度薄弱。因此，從醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)層面做好內(nèi)部各部門間的協(xié)調(diào)，調(diào)動各部門受理處理項目的積極性，不失為推進倫理審查互認的有力突破。

多中心臨床研究正式啟動前，申請者更關(guān)注項目的審批進度。倫理委員會除了注重該項目在本中心的實施風險和受試者影響外，還關(guān)注主審單位倫理委員會的處理。項目各方常會因溝通不及時不全面，增加無效交流頻次，延誤項目啟動時機。為此聯(lián)盟創(chuàng)建“北京市醫(yī)學倫理審查互認平臺”，以信息化手段輔助倫理審查互認真正落地。平臺為倫理互認各相關(guān)方提供可依托的工作載體。目前在不影響各聯(lián)盟成員自身倫理審查系統(tǒng)和操作流程的前提下，平臺僅具備互認項目登記和審查審批信息統(tǒng)計功能。申辦者/CRO、研究者可登錄平臺錄入互認項目的基本必要信息，選擇聯(lián)盟內(nèi)的主審和參與單位，實時可見各倫理委員會處理項目的時間節(jié)點；倫理委員會也可通過平臺追蹤互認項目進程。平臺信息公開透明，對項目各相關(guān)方的工作起到了提醒和約束作用，便于相互監(jiān)督，促進彼此間有效溝通順暢。

筆者所屬單位首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院是互認聯(lián)盟的首批成員和首任秘書單位，也是首批北京市研究型病房示范建設(shè)單位。結(jié)合參加的聯(lián)盟工作和本單位實際，也積極探索出本院適合的多中心項目倫理審查互認模式，供同行參考。如在《工作規(guī)則》基礎(chǔ)上，（1）進一步擴大我院多中心項目的互認范圍。適用范圍方面：規(guī)定“倫理互認程序”的啟用，分別以多中心臨床試驗在我院GCP辦公室立項后移交倫理委員會辦公室、多中心臨床研究通過我院科研處學術(shù)審查后報送倫理委員會辦公室為準；規(guī)定研究方案修正案審查以外的其他修正案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴重不良事件（含可疑非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)）審查、偏離方案審查、提前終止試驗審查、結(jié)題審查均按照我院原有倫理標準操作規(guī)程執(zhí)行?；フJ標準和細節(jié)方面：組長單位系國內(nèi)三級甲等醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的項目，我院作為參與單位，在獲得組長單位倫理審查批件后，原則上不再進行會議審查，僅采取快速審查。我院主要審查本院研究者的資格和能力、人員配備、設(shè)備條件和知情同意書等內(nèi)容。當我院主審委員的意見無法達成一致時，該項目審查方式由快速審查轉(zhuǎn)為會議審查。對于需國家藥品監(jiān)督管理局進行臨床試驗審批的涉及第三類醫(yī)療器械的醫(yī)療器械臨床試驗，或項目是主要研究者首次承接的藥物/醫(yī)療器械臨床試驗，或涉及超適應(yīng)癥用藥的臨床科研項目，或研究用藥物不是免費贈予受試者的臨床科研項目，或涉及未上市醫(yī)療器械的臨床科研項目等風險較大的臨床試驗和臨床研究，以及對組長單位的審查意見持不同意見的項目，我院主審委員或主任委員有權(quán)決定該項目審查方式由快速審查轉(zhuǎn)為會議審查，或直接進行會議審查；組長單位系國內(nèi)非三級甲等醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的項目，由倫理秘書向主任委員請示后決定審查方式。此外同步優(yōu)化了主審委員使用的審評表單，從硬件上配合互認項目審查切實可行。（2）優(yōu)化協(xié)調(diào)倫理委員會與臨床試驗/科研管理部門的溝通模式。醫(yī)院層面將協(xié)調(diào)相關(guān)部門，對已獲得組長單位倫理審查批件的多中心臨床研究，遵照《文件清單》“只減不增”原則，精簡我院立項審查/學術(shù)審查及倫理審查文件，縮短秘書形式審查時間，力求做到一次性意見反饋，減少申請者溝通頻次；優(yōu)化各部門工作間的銜接方式，約定立項/學術(shù)審查及轉(zhuǎn)交倫理委員會受理的時限；鼓勵各部門配合倫理前置審查的持續(xù)執(zhí)行。（3）建立項目受理、處理效率考核和激勵機制。從醫(yī)院層面對各相關(guān)部門受理處理項目的及時性、服務(wù)企業(yè)滿意度等進行考核，考核結(jié)果作為人員聘任、工作績效的參考指標，對提質(zhì)增效的人員和部門予以獎勵，保障審查審批效率的實質(zhì)性提升。

2.2 加強受試者招募管理

2.2.1 把握審查要點，從提高審查能力上加強。招募是知情同意和篩選研究對象過程的開始。招募的原則是在尊重個人隱私和自主權(quán)的同時選出對臨床研究感興趣、適合、充分知情的受試者[12]。示范性研究型病房建設(shè)中蘊含大量的受試者招募工作，需要倫理委員會不斷提高審查能力，精準把握對招募方式、招募對象選擇、招募材料信息和發(fā)布方式的審查要點，加強招募管理。“保護隱私、受試者自愿、避免強迫和不正當影響”是倫理審查招募方式的原則。招募來源影響審查要點側(cè)重詳見文獻[12-13]。如何選擇招募對象，倫理審查著眼于受試者是否公平承擔研究風險，是否公平遭受研究帶來的影響以及是否公平享有研究利益的權(quán)益。必要時還會考慮研究的實施是否同受試者的民族風俗習慣、宗教信仰存在沖突。作為受試者決定參加研究前能夠了解研究全貌的交流載體，招募材料往往被倫理聚焦在材料內(nèi)容是否和研究方案保持一致上，以及是否滿足知情同意信息準確易于受試者理解的要求上[14]。細節(jié)上，倫理審查要求招募材料信息全面，闡明研究性質(zhì)，避免夸大受益，避免低估風險，避免存在不適當?shù)某兄Z（如免費醫(yī)療），避免以醒目字體強調(diào)受試者補償而存在誘導入組之嫌。在可能涉及患者疾病隱私的研究招募中，倫理還會考慮招募材料的發(fā)布方式是否適宜。

2.2.2 重視培訓，從提升研究者意識規(guī)范行為上加強。研究者是對受試者權(quán)益和安全負責的第一責任人。倫理委員會應(yīng)重視對研究者的培訓，加強其尊重受試者、保護其健康和權(quán)利的意識，敦促其將“無論以何種目的而進行的醫(yī)學研究都不能超越受試者權(quán)益”的理念內(nèi)化于心外化于行[15]。再者倫理委員會的培訓能提高研究者對受試者招募的認知水平。研究者若是知曉倫理委員會在受試者招募上的關(guān)注點，能掌握運用到招募行為中去，也是從根本上加強了招募受試者行為的合法合規(guī)性。如有必要倫理委員會可開展現(xiàn)場訪視,指導研究者不斷規(guī)范招募行為[14]。

北京市示范性研究型病房建設(shè)旨在全面推進衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新、強化臨床研究能力建設(shè)，但不能以犧牲受試者健康、尊嚴和權(quán)益為代價；病房建設(shè)中倫理委員會工作的探索旨在服務(wù)研發(fā)成果的快速轉(zhuǎn)化，但不能以降低倫理審查質(zhì)量為前提。倫理委員會應(yīng)發(fā)揮職責特色和職能優(yōu)勢，開拓新形勢下的建設(shè)思路，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科研創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)平臺，做好研究型病房建設(shè)的有力支撐。