醫(yī)用超聲耦合劑質量管理探析

河北省藥品醫(yī)療器械檢驗研究院 （河北 石家莊 050200）

內容提要： 目的：探討醫(yī)用超聲耦合劑及其添加消毒劑的應用和質量控制現(xiàn)狀。方法：比對醫(yī)用超聲耦合劑醫(yī)藥行業(yè)標準、醫(yī)療器械分類目錄、豁免臨床文件與消毒技術規(guī)范、消毒劑產品國家標準在消毒劑應用要求和質量控制方面的相關規(guī)定。結果：由于管理部門和技術要求不同，對消毒劑的應用部位、作用時間、有關物質限量和生物學評價要求存在一定差異。結論：已上市醫(yī)用超聲耦合劑多數(shù)添加不同的消毒劑，臨床使用不應忽視所添加消毒劑的種類和應用要求，應加強超聲耦合劑的質量控制，以確保其安全性。

在超聲診斷和治療中超聲探頭通常反復共用，為減少交叉感染，臨床應用的超聲耦合劑多添加消毒劑。行業(yè)標準YY 0299-2016在修訂中增加了對消毒劑，之后，醫(yī)療器械分類目錄和豁免臨床試驗等相關文件也包涵了消毒劑。在我國，超聲耦合劑和消毒劑屬于不同行政部門監(jiān)管，技術要求和適用范圍的管理也不盡相同。當前所添加消毒劑成分的控制和應用范圍多不規(guī)范，分析相關規(guī)定和所用消毒劑的要求和現(xiàn)狀，探討醫(yī)用超聲耦合劑的質量控制和合理應用。

1.技術標準與法規(guī)要求

1.1 行業(yè)標準YY 0299的修訂

《醫(yī)用超聲耦合劑》YY 0299-2008[1]定義醫(yī)用超聲耦合劑為“在超聲診斷和治療操作中，充填或涂敷于皮膚-黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質”。2016-01-26，YY 0299-2016[2]修訂為“在超聲診斷和治療操作中，充填或涂敷超聲探頭、治療頭與人體組織之間，用于透射超聲波的中介媒質”。即將產品適用部位由“皮膚”“黏膜”擴展為“人體組織”。

新標準的適用范圍修訂為“在超聲診斷和治療操作中用作探頭、治療頭與人體組織之間的透聲媒質”。相比于YY 0299-2008適用范圍第二款“在超聲診斷和治療操作中用作探頭（或治療頭）與皮膚之間的透聲媒質”，及第四款強調該標準“不適用于術中超聲操作中與組織切口直接接觸的產品”。顯然，取消了原標準不適用的限制內容，而由“皮膚”擴展至“人體組織”。

在標準的“分類和用途”表中將產品分為二類：其一，非無菌型（非消毒型、消毒型），用途為“在完好皮膚上進行的超聲診斷、治療操作”；其二，無菌型。用途有三：“1）術中超聲、穿刺活檢等在創(chuàng)口和非完好皮膚上進行的超聲診斷、治療操作；2）經食管、陰道、直腸等接觸完好黏膜的超聲診斷、治療操作；3）對嬰兒進行的診斷、治療操作?！奔纯捎糜趧?chuàng)口和非完好皮膚。

1.2 分類目錄與預期用途

2017-08-31，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《醫(yī)療器械分類目錄》[3]，其中超聲探頭（06-08-04）預期用于“經體表、直腸和陰道”“經食道、血管內、術中經人體內部組織，和/或用于超聲導航等領域”。

超聲耦合劑（06-08-01）為“超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚-黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質”。預期用途包括“術中超聲、穿刺活檢等侵入性操作，經直腸、經陰道、經食管等接觸黏膜的操作，及對非完好皮膚和新生兒進行的操作”。

醫(yī)療器械分類目錄對超聲耦合劑定義中僅為“皮膚、黏膜”，未涉及“人體組織”；而用途涵蓋了“侵入性操作”和“非完好皮膚”。組成成分中不含消毒劑，預期用途也未提及消毒作用。

1.3 豁免臨床與產品描述

國家藥品監(jiān)督管理局于2018-09-28修訂《豁免臨床試驗醫(yī)療器械目錄》[4]，包涵腔道用和消毒型兩類醫(yī)用超聲耦合劑，均增加了消毒劑成分。

消毒型醫(yī)用超聲耦合劑（06-08-01）“由消毒劑（如三氯羥基二苯醚）、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆組成；無菌提供”“用于改善探頭與患者皮膚/黏膜之間的超聲耦合效果，并具有消毒皮膚、黏膜功能”。

腔道用醫(yī)用超聲耦合劑（06-08-01）“由三氯羥基二苯醚、丙二醇、丙三醇三乙醇胺、卡波姆組成；可以以無菌形式提供；涂布于腔內超聲探頭頭端，供提高腔內黏膜與探頭的超聲耦合用”。組成中的三氯羥基二苯醚為消毒劑。

2.質量控制與應用討論

2.1 應用部位與使用限制

YY 0299-2016標準引用的《皮膚消毒劑衛(wèi)生標準》GB 27951-2011[5]定義“人體表面的正常無損傷的皮膚”為完整皮膚，“人體表面損傷的皮膚”為破損皮膚。皮膚消毒劑僅限用于皮膚及表面損傷皮膚?！娥つは緞┩ㄓ靡蟆稧B 27954-2011[6]定義黏膜消毒為“殺滅或清除口腔、鼻腔、陰道及外生殖器等黏膜病原微生物的過程，并達到消毒要求”。此定義中的黏膜均為正常自然腔道黏膜。

《胍類消毒劑衛(wèi)生要求》GB 26367-2010[7]“適用于外科手消毒、皮膚黏膜及物體表面消毒”?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》GB 27947-2011[8]規(guī)定“三氯羥基二苯醚為主要殺菌成分的消毒劑適用于衛(wèi)生洗手、皮膚、黏膜、物品表面和織物等消毒”。此兩類消毒劑均用于正常“皮膚”“黏膜”，而且三氯羥基二苯醚不適用于外科手消毒。

《醫(yī)療器械分類目錄》和YY 0299標準均提及可用于“非完好皮膚”。而“非完好皮膚”與“破損皮膚”是否相同，無從判斷。有關消毒劑的國家標準及消毒技術規(guī)范針對人體消毒的部位明確為手、皮膚、破損皮膚、黏膜，而未提及可用于創(chuàng)口、血管內或內部組織等。

2.2 毒理學要求與生物學評價

《消毒技術規(guī)范》（2002年版）[9]將消毒劑分為三類。除按第一類、第二類或第三類消毒劑的要求進行毒理學試驗（如急性經口毒性試驗、致突變試驗）外，對用于皮膚的消毒劑，如果偶爾使用或間隔數(shù)日使用的消毒劑，采用一次完整皮膚刺激試驗；對接觸皮膚傷口的消毒劑，還必須增做一次破損皮膚刺激試驗；接觸創(chuàng)面的消毒劑，應增做眼刺激試驗。使用過程中，必須接觸皮膚的其他消毒劑，也要求增做完整皮膚刺激試驗。對于黏膜消毒劑還必須做急性眼刺激和陰道黏膜刺激試驗；如果偶爾使用或間隔數(shù)日使用的消毒劑，采用一次陰道黏膜刺激試驗。

《黏膜消毒劑通用要求》規(guī)定黏膜消毒劑毒理學指標包括急性經口毒性實驗、一項致突變試驗、一次/多次眼刺激試驗、一次/多次陰道黏膜刺激試驗?！镀つw消毒劑衛(wèi)生標準》規(guī)定皮膚消毒劑毒理學指標包括急性經口毒性試驗、一次完整皮膚刺激試驗、致突變試驗，對應用于破損皮膚的需增加破損皮膚刺激和急性眼刺激試驗?！夺t(yī)療器械消毒劑衛(wèi)生要求》GB/T 27949-2011[10]提出對器械的腐蝕性的技術要求和毒理學安全要求，如急性經口毒性試驗、致突變試驗。

YY 0299-2016第6.3條要求“消毒型產品應具有消毒作用，并應按照國家《消毒技術規(guī)范》（2002年版）和GB/T 27949、GB/T 27951中的相應要求予以規(guī)定和公布”。其消毒功能主要作用于超聲耦合探頭和人體應用部位。YY 0299-2016第6.2條生物相容性要求包括細胞毒性、皮膚刺激、皮膚遲發(fā)型超敏反應3項指標，分別采用GB/T 14233.2-2005[11]和GB/T 16886.10-2005[12]標準方法。兩者在試驗項目設定和試驗方法選擇方面有所不同。與之相比增加了細胞毒性要求，而缺少對急性經口毒性、破損皮膚刺激、眼刺激、黏膜刺激等要求。

2.3 化學物質限量

應關注產品中有害重金屬的限量，《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）規(guī)定了有毒物質限量，如“汞1mg/kg，鉛40mg/kg，砷10mg/kg”等。《黏膜消毒劑通用要求》規(guī)定“汞＜1mg/L，鉛＜40mg/L，砷＜10mg/L”。二者要求相同。

質量控制過程應特別關注所用消毒劑原料的純度和有毒物質限量?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》針對三氯羥基二苯醚要求原料純度應在“97%～103%”，并規(guī)定了2，4-二氯酚、3-氯酚、4-氯酚、多氯呋喃等9種相關雜質的限量指標。

《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）[13]規(guī)定了化妝品中所用防腐劑品種和使用要求，包括最大允許使用濃度、使用范圍和限制條件。YY 0299-2016第5.4條規(guī)定“所用防腐、消毒物質的種類、性質、含量，應符合《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）表4和GB/T 27949、GB/T 27951中的相關要求”，卻未對有害化學物質給予足夠的關注。

2.4 應用劑量與作用時間

影響消毒效果和安全的主要因素是消毒劑的應用劑量和作用時間?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》規(guī)定了消毒劑的使用方式和時間，如皮膚消毒（擦洗）“≤5min”，黏膜消毒（擦洗或沖）“≤5min”。在超聲診斷操作中使用超聲耦合劑的持續(xù)時間長短不一，應關注其中所含消毒劑使用時間的規(guī)定。

為加強對皮膚黏膜消毒劑安全性的監(jiān)管，2003年原衛(wèi)生部下達了《關于發(fā)布皮膚粘膜消毒劑中部分成分限量值規(guī)定的通知》[14]，規(guī)定2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚限量濃度（W/V）：皮膚消毒“2.00%”，“粘膜消毒0.35%”?！镀つw消毒劑衛(wèi)生標準》規(guī)定三氯羥基二苯醚消毒劑“有效總量≤20g/L”；《黏膜消毒劑通用要求》規(guī)定三氯羥基二苯醚消毒劑應用液中的有效成分“總量≤3500mg/L”；《酚類消毒劑衛(wèi)生要求》規(guī)定應用液中的有效成分總量：皮膚消毒“≤2.0%”，黏膜消毒“≤0.35%”。此兩種限量要求一致。此外，《胍類消毒劑衛(wèi)生要求》規(guī)定有效總量為“（2～45）g/L”，如聚六亞甲基雙胍。

《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）也規(guī)定了化妝品組分中限制使用防腐劑的種類和限量，其中三氯生[三氯羥基二苯醚，亦稱三氯生（Triclosan），CAS 3380-34-5，分子式：C12H7Cl3O2，化學名稱：2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚（2,4,4’-trichloro-2’-hydroxydiphenyl ether）]最大允許使用濃度“0.3%”。此限量與作為消毒劑的限量不同，顯然是由于在使用中持續(xù)時間的不同。而超聲耦合劑的相關管理要求及產品說明書中沒有對所添加消毒劑的用量和作用時間給予明確規(guī)定。

3.討論與結論

在我國，消毒劑屬于衛(wèi)生部門監(jiān)管，醫(yī)用超聲耦合劑作為醫(yī)療器械屬于藥品管理部門監(jiān)管，對其中消毒劑的應用和技術管理要求存在一定差異，不同文件、標準之間也存在不一致之處。經查國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/），目前已批準上市的超聲耦合劑中所用消毒劑多數(shù)為三氯羥基二苯醚、聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽，此外也有添加聚己雙胍復合殺菌劑、納米銀、A.SAP抗菌劑等，但未明確添加消毒劑的劑量；適用范圍為皮膚、完整及破損皮膚、腔道、黏膜，個別產品宣稱適用于經皮穿刺和術前術后檢查和治療；具有消毒皮膚、黏膜功能，但未明確給出作用時間的限制信息。

超聲探頭的重復共用是造成交叉感染的主要途徑，診斷操作中在利用含消毒劑的醫(yī)用超聲耦合劑對超聲探頭消毒的同時，其消毒劑成分對人體的影響也不容忽視。建議在臨床應用中須重視其所含消毒劑種類、劑量、應用部位并合理控制其應用時間；在質量控制中應有效地控制消毒劑原料中的有關化學雜質、重金屬限量，并按照預期用途提供較完整的生物相容性評價結果，以確保達到安全應用的目的。

產品標準修訂中應注重相關添加劑的質量控制要求。