高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展

呂艷麗 天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院，天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院 （天津 301800）

內(nèi)容提要：缺血性腦卒中是臨床較為常見(jiàn)的危重疾病，主要是由于腦部供血?jiǎng)用}狹窄或者閉塞導(dǎo)致腦部供血不足，進(jìn)而引發(fā)腦部組織發(fā)生缺血性壞死，病情嚴(yán)重的可直接導(dǎo)致患者死亡。整體來(lái)說(shuō)，目前臨床尚無(wú)徹底有效的治療方式來(lái)緩解患者由于組織缺血缺氧所導(dǎo)致的腦損傷。隨著醫(yī)用高壓氧艙的不斷成熟和完善，高壓氧治療在臨床缺血性腦卒中治療中開(kāi)始廣泛應(yīng)用。高壓氧治療是在高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓環(huán)境下的純氧治療，有助于提升缺血性腦卒中患者治療效果，改善預(yù)后。因此，近些年很多學(xué)者關(guān)于高壓氧治療缺血性腦卒中開(kāi)展了大量的研究工作，并且在臨床實(shí)踐中取得了較好的治療效果?；诖耍瑢?duì)近些年關(guān)于高壓氧治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床缺血性腦卒中治療提供借鑒。

缺血性腦卒中主要發(fā)病于中老年人群，近些年隨著我國(guó)人口老齡化程度不斷升高，我國(guó)缺血性腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)人們的身體健康和生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，目前缺血性腦卒中的防治已經(jīng)成為臨床研究的重點(diǎn)課題[1]。目前臨床對(duì)于缺血性腦卒中主要采取內(nèi)科治療方式，主要目的在于緩解患者的臨床癥狀，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展，降低患者腦損害，但是整體來(lái)說(shuō)目前臨床尚無(wú)徹底有效的治療方式來(lái)緩解患者由于組織缺血缺氧所導(dǎo)致的腦損傷[2,3]。因此，積極探索缺血性腦卒中積極有效的治療措施具有重要意義。高壓氧治療是近些年發(fā)展起來(lái)的一種先進(jìn)的治療方式，隨著醫(yī)用高壓氧艙的不斷成熟和完善，高壓氧治療在臨床缺血性腦卒中治療中開(kāi)始廣泛應(yīng)用[4-6]。

1.高壓氧治療概述

普通的吸氧治療是在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓環(huán)境下開(kāi)展的，并且患者吸入的通常也不是純氧，因此吸氧治療效果往往難以達(dá)到預(yù)期，特別是對(duì)于因缺血缺氧而導(dǎo)致腦部組織損害的重癥患者來(lái)說(shuō)普通吸氧治療效果往往不明顯。高壓氧治療是在高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的環(huán)境下開(kāi)展的，并且給予患者純氧治療，氧氣的濃度以及壓力均顯著高于普通氧療，可以顯著提升氧的彌散率和有效彌散距離，進(jìn)而可以改善治療效果[7]。具體來(lái)說(shuō)高壓氧治療作用機(jī)制包括兩個(gè)方面：一是在高壓力作用下患者體內(nèi)氣泡體積會(huì)減小，腦組織梗死范圍會(huì)縮小，有助于氣泡更好溶解在血液中；二是在高壓氧環(huán)境下，患者血管受到α-腎上腺素樣作用影響會(huì)發(fā)生收縮，在供血較少的情況下通過(guò)血液代入組織的氧氣含量增加，有助于降低局部血容量，緩解腦部水腫癥狀。

目前，臨床高壓氧治療主要采用醫(yī)用高壓氧艙，近些年隨著醫(yī)療器械技術(shù)的不斷發(fā)展完善，應(yīng)用高壓氧艙在臨床治療中開(kāi)始廣泛應(yīng)用?；诓煌募訅航橘|(zhì)，可以將醫(yī)用高壓氧艙分為兩種類(lèi)型。一是純氧艙，即在艙內(nèi)采用純氧進(jìn)行加壓，在壓力達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)并且穩(wěn)定之后患者可以直接呼吸艙內(nèi)的純氧。純氧艙的優(yōu)點(diǎn)在于體積較小，便于運(yùn)輸，并且治療方便，在中小型醫(yī)院中很受歡迎；不足之處在于加壓介質(zhì)為純氧，如果操作不當(dāng)容易引發(fā)火災(zāi)，同時(shí)純氧艙一次治療通常只允許一個(gè)患者進(jìn)入，醫(yī)務(wù)人員通常不允許進(jìn)入艙內(nèi)，在這種情況下一旦患者出現(xiàn)異常情況難以及時(shí)進(jìn)行處理[8]。二是空氣加壓艙，即在艙內(nèi)采用空氣進(jìn)行加壓，待壓力穩(wěn)定之后患者通過(guò)面罩以及氧帳等呼吸純氧?？諝饧訅号摰膬?yōu)點(diǎn)在于體積較大，治療環(huán)境寬松，一次性可以容納多名患者，醫(yī)務(wù)人員可以進(jìn)入艙內(nèi)，有助于在患者發(fā)生不良情況時(shí)及時(shí)進(jìn)行處理；不足之處在于價(jià)格較為昂貴。

2.高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用機(jī)制

2.1 有助于抑制細(xì)胞凋亡

首先高壓氧治療可以增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸與依賴(lài)性蛋白脫乙酰酶，沉默信息調(diào)節(jié)因子1可以對(duì)P53蛋白表達(dá)進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。已有學(xué)者通過(guò)建立大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型分析高壓氧治療的作用機(jī)制，首先，對(duì)大鼠開(kāi)展高壓氧預(yù)處理2h，然后在其缺血再灌注損傷后1d和7d，對(duì)其沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)高壓氧預(yù)處理的大鼠的沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)顯著高于未經(jīng)過(guò)高壓氧預(yù)處理的大鼠，同時(shí)經(jīng)過(guò)高壓氧預(yù)處理的大鼠的腦梗死面積顯著縮小[9]?？梢?jiàn)，在缺血性腦卒中患者治療過(guò)程中，高壓氧能夠增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)，達(dá)到抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的目的，對(duì)患者起到保護(hù)作用。其次，高壓氧治療可以抑制細(xì)胞能量衰減。腺嘌呤核苷三磷酸在細(xì)胞凋亡中具有重要作用，有研究顯示煙酰胺腺嘌呤二核苷酸可以顯著提升沉默信息調(diào)節(jié)因子1的活性，從而對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行有效抑制，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用[10]。在對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行高壓氧治療過(guò)程中，高壓氧有助于改善腺嘌呤核苷三磷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對(duì)沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)的增強(qiáng)作用，降低腺嘌呤核苷三磷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的衰減程度，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善血腦屏障功能。

2.2 有助于抑制炎癥反應(yīng)

首先高壓氧治療可以抑制環(huán)氧合酶2的生成。環(huán)氧合酶2為前列環(huán)素合成的限速酶，在缺血性腦卒中患者炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。小鼠在全腦缺血之后，其海馬體內(nèi)的環(huán)氧合酶2含量會(huì)顯著升高。但是如果小鼠存在環(huán)氧合酶2基因缺陷，那么其海馬體神經(jīng)元損傷程度會(huì)較正常小鼠顯著降低，這表明通過(guò)抑制環(huán)氧合酶2的表達(dá)有助于緩解腦部組織缺血性損傷。運(yùn)用大鼠全腦缺血模型進(jìn)行研究，首先對(duì)大鼠開(kāi)展高壓氧治療，然后對(duì)缺血1d后大鼠的海馬體和大腦皮層環(huán)氧合酶2及其下游分析表達(dá)基于免疫印跡法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)高壓氧治療后大鼠的氧合酶2及其下游分析表達(dá)相比未經(jīng)過(guò)高壓氧治療的大鼠顯著降低[11]。由此可見(jiàn)，高壓氧治療能夠顯著降低氧合酶2水平，進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行有效抑制，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。其次高壓氧治療有助于抑制髓過(guò)氧化物酶的表達(dá)。目前在臨床治療中髓過(guò)氧化物酶表達(dá)是用來(lái)對(duì)急性炎癥反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估的重要手段，髓過(guò)氧化物酶水平升高會(huì)在一定程度上導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型研究顯示，經(jīng)過(guò)高壓氧進(jìn)行治療的大鼠的缺血半影區(qū)髓過(guò)氧化物酶表現(xiàn)情況顯著低于未經(jīng)過(guò)高壓氧治療的大鼠[12]。

2.3 有助于抗氧化應(yīng)激

首先，高壓氧治療有助于對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶活性進(jìn)行有效抑制。臨床研究已經(jīng)證實(shí)氧化應(yīng)激在腦缺血再灌注損傷中是重要影響因素，其主要作用機(jī)制為激活基質(zhì)金屬蛋白酶?；|(zhì)金屬蛋白酶在腦缺血損傷中扮演著重要角色，既可以對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行重塑，同時(shí)又可以對(duì)血腦屏障進(jìn)行破壞[13]。建立高血糖的大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型，然后對(duì)大鼠應(yīng)用高壓氧進(jìn)行治療，分析高壓氧是否會(huì)增加缺血前活性氧含量以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性來(lái)改善腦出血性轉(zhuǎn)化，在大鼠腦缺血后1d和7d，對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)功能、腦梗死面積、出血量、缺氧誘導(dǎo)因子1α以及基質(zhì)金屬蛋白酶活性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)高壓氧治療的腦缺血大鼠的缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)以及基質(zhì)金屬蛋白酶活性相比未接受高壓氧治療的大鼠得到有效抑制，并且經(jīng)過(guò)高壓氧治療的腦缺血大鼠的神經(jīng)功能得到顯著改善，相比未接受高壓氧治療的大鼠來(lái)說(shuō)其腦梗死面積和出血量顯著降低[14]。可見(jiàn)高壓氧治療能夠?qū)|(zhì)金屬蛋白酶活性進(jìn)行有效抑制，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。其次高壓氧治療有助于促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2的表達(dá)。核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2在內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)中起到重要的調(diào)節(jié)作用，其在氧化應(yīng)激條件下會(huì)啟動(dòng)大量的抗氧化酶基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而起到抗氧化保護(hù)作用。通過(guò)建立大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型，對(duì)大鼠開(kāi)展高壓氧治療，在治療過(guò)程中對(duì)大鼠的核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2表達(dá)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2表達(dá)持續(xù)增強(qiáng)。同時(shí)相比未經(jīng)過(guò)高壓氧進(jìn)行治療的大鼠，高壓氧治療的大鼠的梗死面積顯著縮小，細(xì)胞凋亡程度顯著降低。可見(jiàn)，高壓氧能夠提升核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2表達(dá)，對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行抑制，進(jìn)而對(duì)腦組織起到保護(hù)作用。

2.4 有助于血管生成

對(duì)于缺血性腦卒中患者來(lái)說(shuō)，新血管的生成有助于神經(jīng)和突觸形成，進(jìn)而有助于受損神經(jīng)系統(tǒng)得到修復(fù)，改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能。通過(guò)建立大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型開(kāi)展研究，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)高壓氧進(jìn)行治療的大鼠2h后梗死面積顯著縮小，同時(shí)相比未經(jīng)過(guò)高壓氧進(jìn)行治療的大鼠，其姿勢(shì)反射測(cè)驗(yàn)得分顯著降低，可見(jiàn)其神經(jīng)功能恢復(fù)顯著[15]。

3.小結(jié)

綜上所述，高壓氧治療在缺血性腦卒中患者治療中具有顯著療效，近些年人們關(guān)于高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用機(jī)制開(kāi)展了大量研究，目前學(xué)者們普遍認(rèn)為高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激以及促進(jìn)血管生成等方面。高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用是否還存在其他作用機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究。相信隨著研究的不斷深入，人們對(duì)于高壓氧治療對(duì)缺血性腦卒中保護(hù)作用機(jī)制認(rèn)識(shí)會(huì)更加清晰，高壓氧治療方式在缺血性腦卒中治療中將會(huì)發(fā)揮更大的作用。