3D打印的口腔修復用醫(yī)療器械研發(fā)進程和注冊要求概述

仉琪 李耀華 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

內容提要： 概述3D打印口腔修復用的醫(yī)療器械研發(fā)進程和注冊要求，鼓勵相關從業(yè)者更多地應用3D打印技術進行器械研發(fā)和注冊，為臨床醫(yī)生和口腔患者提供更多和更優(yōu)的選擇。

近年來，3D打印技術越來越多地應用于醫(yī)療器械的生產制造和臨床應用中，尤其是在口腔修復領域。因口腔修復體形態(tài)復雜，個性化特征強，同時常需多種材料一體化成形方能滿足功能與美學的需求，這與3D打印原理的契合度較高[1]。3D打印技術能夠打印出不規(guī)則形狀、尺寸和表面粗糙度要求不同的修復體，在口腔修復領域的應用優(yōu)勢明顯[2]。但新技術的應用易受認知水平的限制，3D打印技術在醫(yī)療器械領域應用的安全性和有效性研究尚處于起步階段，如何對3D打印口腔修復醫(yī)療器械進行有效監(jiān)管，在保證安全性的基礎上發(fā)揮新技術的優(yōu)勢已成為產業(yè)發(fā)展亟需解決的問題之一。本文通過綜述3D打印口腔修復用的醫(yī)療器械研發(fā)進程和注冊要求，鼓勵相關從業(yè)者更多地應用3D打印技術進行器械研發(fā)和注冊，為臨床醫(yī)生和口腔患者提供更多和更優(yōu)的選擇。

1.研發(fā)進程

口腔修復是指針對口腔、頜面部軟硬組織部分或全部缺損而采用人工制作的假體進行修復的工作，以恢復其相應生理功能，預防或治療口頜系統(tǒng)疾病[3,4]。目前，口腔修復專業(yè)從業(yè)者已經將3D打印技術應用在口腔掃描設備、口腔修復材料、定制式義齒和種植體等醫(yī)療器械領域，在應用的過程中存在著以下特點。

1.1 口腔掃描設備代替了印模材料

口腔掃描設備是通過口內掃描的方式獲取牙齒、牙齦、黏膜等軟硬組織表面的數(shù)字化印模，從而獲取患者口內三維數(shù)字影像。數(shù)字化是3D打印的典型特征，擺脫傳統(tǒng)的印模制作程序，依靠計算機輔助設計軟件（CAD）數(shù)據(jù)與圖像分析整合能有效提高口腔修復的數(shù)據(jù)采集、建模設計和分析調整過程中，并且無需產生模具、無需組裝零部件，直接連接3D打印機即可打印得到成品，從而降低復雜結構產品的制作難度，縮短研發(fā)周期，減少生產成本，提高生產效率[5]。

1.2 修復材料的仿生化趨勢

采用3D打印工藝的口腔修復材料與應用傳統(tǒng)鑄造、切削工藝的口腔修復材料種類一致，大體分為金屬材料、陶瓷材料和高分子材料。但是理想的修復材料是以人體相應組織為參照的仿生材料或生物類材料，因此，行業(yè)正在積極地探索新型的生物組織工程材料，將生物組織工程技術與3D打印技術緊密地相結合，在口腔和頜面修復中試制仿真人工細胞、人工組織和器官，以替代需要修復的人體病損或缺失組織。仿生化的趨勢要求新型的材料應經過充分的設計和驗證。

3D打印中研究和應用較多的仿生材料是金屬、陶瓷、高分子材料[6]。金屬生物醫(yī)用材料主要有不銹鋼、鈷基合金材料（鈷鉻鉬合金、鈷鉻鎳鉬合金）、純鈦和鈦合金材料等。以羥基磷灰石（HA）、β-磷酸三鈣（TCP）和生物活性玻璃為代表的生物陶瓷材料應用最廣泛[7]。高分子材料中應用較多的為丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）和聚乳酸（PLA）?？谇会t(yī)生的選擇最終要根據(jù)臨床需求而定，這三種材料制作的修復體的美觀效果、磨損性、生物相容性、對咬合力的緩沖能力、成本等因素均在口腔醫(yī)生考慮選擇的范圍內。

1.3 修復體制作工藝的改變

修復體的設計、制作水平決定著其恢復口腔各器官缺損、缺失、畸形而喪失的形態(tài)和功能的能力，修復體屬于人工器官范疇[4]。目前運用3D打印技術制造的修復體包括固定義齒、可摘局部義齒、顳下頜關節(jié)等。3D打印技術經過近幾年不斷發(fā)展，其在口腔醫(yī)學領域中的應用主要分為三類，分別是適用于光固化樹脂基的非金屬材料的光固化成形技術、適用于金屬材料的燒結成形技術和適用于低熔點樹脂材料的熔凝成形技術[8-11]。上述三類技術根據(jù)具體的工藝可再進行細分，如燒結成形技術包括選區(qū)激光燒結工藝（SLS）、選區(qū)激光熔化工藝（SLM）、電子束熔化工藝（EBM）等[12]。

2.注冊要求

不同的醫(yī)療器械是基于風險程度進行分類的，根據(jù)其預期目的、結構特征、使用方法等因素劃分為第一類、第二類、第三類醫(yī)療器械。醫(yī)療器械的注冊途徑也是根據(jù)其注冊管理類別進行劃分。第一類醫(yī)療器械風險程度低，實行常規(guī)管理可以保證其安全、有效，所以該類醫(yī)療器械免于注冊審批，實行備案管理即可；第二類醫(yī)療器械具有中度風險，需要嚴格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械，由所在地省級藥品監(jiān)督管理部門進行注冊審批，獲得第二類醫(yī)療器械產品注冊證后方可進行生產；第三類醫(yī)療器械具有較高風險，需要采取特別措施嚴格控制管理以保證其安全、有效，由國家藥品監(jiān)督管理局進行注冊審批，獲得第三類醫(yī)療器械產品注冊證后方可進行生產[13]。需要注意的是，向我國境內出口醫(yī)療器械，均由國家藥品管理局依據(jù)其風險程度進行備案或注冊管理。

2.1 口腔掃描設備

用于口腔修復的口腔成像設備屬于第二類醫(yī)療器械，包括口腔數(shù)字印模儀、口腔光學掃描儀等產品?？谇粧呙柙O備通常作為非無菌器械提供給使用者，應在首次使用之前以及每次使用之后進行滅菌/消毒，以避免交叉感染。其與傳統(tǒng)印模材料的監(jiān)管區(qū)別在于，存在網(wǎng)絡安全風險，通過口腔掃描設備獲得的患者口內三維數(shù)據(jù)管理應遵照《中華人民共和國網(wǎng)絡安全法》的有關要求。

2.2 口腔修復材料

3D打印口腔修復材料不同于骨科植入材料，在注冊管理模式上有著區(qū)別，前者需作為單獨的醫(yī)療器械進行注冊。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心自2019年～2020年公布的分類界定文件，用作3D打印的金屬、陶瓷、高分子樹脂材料均按照第三類醫(yī)療器械進行管理，而傳統(tǒng)工藝的如鑄造、切削工藝的金屬、陶瓷材料按照第二類醫(yī)療器械進行管理。

2.3 修復體

采用3D打印工藝生產出的定制式義齒根據(jù)原材料是否具有醫(yī)療器械注冊證而區(qū)分不同的管理類別。按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄定制式義齒》中定制式義齒生產質量管理規(guī)范的要求，生產按照第二類醫(yī)療器械注冊的定制式義齒，應當采購經食品藥品監(jiān)督管理部門批準注冊或備案的義齒原材料，其技術指標應當符合強制性標準或經注冊或備案的產品技術要求。使用未注冊或備案的義齒原材料生產的定制式義齒按照第三類醫(yī)療器械管理，并應當具有相應的生產許可。

2.4 其他相關醫(yī)療器械

口腔修復所涉及的其他醫(yī)療器械分類較明確。根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》，3D打印的修復體模型/蠟型、種植修復的替代體/導板為第一類醫(yī)療器械，種植體通過外科手術方式將其植入人體缺牙部位的上下頜骨內，屬于第三類醫(yī)療器械。而3D打印設備、CAD軟件不作為醫(yī)療器械進行管理。

3.討論

3.1 口腔修復性能的驗證要求

3D打印技術的發(fā)展為口腔修復提供了更多的方法和選擇，修復體、種植體作為其最終的成品，其性能不應降低，但關于3D金屬打印出的修復體和種植體在力學性能、生物相容性及抗腐蝕性等方面與傳統(tǒng)工藝是否相同，是否符合國家標準，仍需進一步研究[14]。口腔修復涉及口腔醫(yī)生、材料生產商、義齒加工中心，要保證修復體、種植體的性能要求，就要從源頭管控，由材料生產商明確口腔修復材料的性能要求和經驗證的推薦的打印參數(shù)。

以金屬類材料而言，用于3D打印的口腔修復金屬材料要求金屬粉末原料應具備純度高、球形度好、粒徑分布合理可控、氧氮含量低、有良好流動性等特點[15]。此部分的驗證要求在YY/T 1702-2020《牙科學 增材制造 口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》中進行明確。金屬粉末的關鍵性能指標主要包括化學成分、球形度、粒度及分布、粉末流動性等。除了考察金屬粉末的特性外，還應檢測打印件的關鍵性能指標，如密度、表面粗糙度、耐腐蝕性、抗晦暗、線脹系數(shù)、拉伸性能、彎曲性能、翹曲變形、夾雜物和孔隙率等[16]。同時還應開展金屬粉末與打印設備關鍵工藝參數(shù)的匹配性研究，關鍵工藝參數(shù)包括激光功率、激光能量密度、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護、支撐結構、打印方向、成形室溫度等，從而明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設置區(qū)間。

3.2 口腔修復性能的臨床確認

目前，多個增材制造口腔修復金屬粉末產品已經國家藥監(jiān)局批準上市，經過3D打印技術制造的定制式義齒也具有一定規(guī)模?？谇皇且粋€復雜的電解質環(huán)境，評價口腔修復性能最有效直觀的方式便是對修復患者進行定期隨訪。

有研究顯示，口腔修復掃描設備的應用使得3D組患者的手術時間比對照組短，術中出血量比對照組少，提高了口腔修復過程的舒適程度。修復手術后3D組患者面容及咬合關系的恢復優(yōu)良率比對照組顯著提高，手術前、后下頜骨各位點的移動距離均顯著減小，患者對外貌恢復的滿意度評分更高[17]。

對3D打印口腔修復體產品而言，苑翔等[18]研究修復后牙周組織情況發(fā)現(xiàn)，SLM鈷鉻合金烤瓷冠與傳統(tǒng)鈷鉻合金烤瓷冠修復后3個月，兩組在牙周指標和炎癥因子方面較修復前無明顯變化，修復后6個月，常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠白細胞介素-10較修復前顯著增加，從而提示SLM鈷鉻合金烤瓷冠較常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠對牙周組織影響更小。陳克南等[19]研究修復體的適合性發(fā)現(xiàn)，SLM組冠或嵌體的組織面及邊緣與基牙牙體之間的間隙小于鑄造組、也小于臨床普遍接受的120μm的標準。黃碩等[20]長期的隨訪數(shù)據(jù)顯示，進行過3D打印個性化根形鈦合金種植體修復的患者術后1年的觀察期內種植體成功率為100%，功能性負載后種植體頸部骨水平無變化，種植體根部無透射影。

3.3 小結

目前，3D打印技術在口腔修復領域的應用不僅停留在研發(fā)試驗階段，滿足口腔修復體力學性能和精度需要的材料以及3D打印工藝不斷涌現(xiàn)。正逐步建立從牙齒數(shù)字三維數(shù)據(jù)高精度測量、口腔修復體設計、3D高精度打印以及功能匹配評價的系統(tǒng)應用，形成高效低成本的口腔修復應用系統(tǒng)，并形成產業(yè)化，以面向更多的口腔醫(yī)療機構，造福于更多的口腔修復患者。