支氣管鏡在彌漫性肺疾病診斷中的研究進(jìn)展

王寧 王春喜 張納新 天津市第三中心醫(yī)院 （天津 300170）

內(nèi)容提要：彌漫性肺疾病病種類型繁多，不同病種在臨床以及醫(yī)學(xué)影像資料上均具有一定的相似之處，難以進(jìn)行有效診斷。比如部分間質(zhì)性肺炎在采用皮質(zhì)激素治療過程中容易發(fā)生感染，但是難以有效區(qū)分患者是病情加重還是發(fā)生感染。近些年隨著支氣管鏡技術(shù)的不斷成熟和完善，其在彌漫性肺疾病診斷中得到了廣泛應(yīng)用，具體包括支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、經(jīng)支氣管肺活檢、經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢以及支氣管內(nèi)超聲技術(shù)等。近些年很多學(xué)者關(guān)于支氣管鏡在彌漫性肺疾病診斷中的應(yīng)用開展了一系列研究，并且取得了很多新進(jìn)展和新認(rèn)識(shí)。本文對這些進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床彌漫性肺疾病的診斷提供借鑒。

彌漫性肺疾病在臨床上較為常見，主要是指累及大部分或者全部肺部，并且在胸片或者CT影像上呈現(xiàn)條索狀、網(wǎng)織狀或者毛玻璃影樣的肺部病變[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明彌漫性肺疾病的病因包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、環(huán)境因素、藥物因素、感染性疾病以及腫瘤等[2]。彌漫性肺疾病整體上可以分為肺實(shí)質(zhì)疾病和肺間質(zhì)疾病，類型繁多，其中僅肺間質(zhì)疾病便有200多個(gè)病種，不同病種之間難以進(jìn)行有效診斷[3]。比如部分間質(zhì)性肺炎在采用皮質(zhì)激素治療過程中容易發(fā)生感染，但是難以有效區(qū)分患者是病情加重還是發(fā)生感染，同時(shí)其他一些感染以及腫瘤也可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病特征，難以有效診斷，對于這部分患者需要進(jìn)行病理組織活檢[4]。近些年隨著支氣管鏡技術(shù)的不斷成熟和完善，其在彌漫性肺疾病診斷中得到了廣泛應(yīng)用。

1.支氣管肺泡灌洗技術(shù)

支氣管肺泡灌洗技術(shù)是在可彎曲支氣管鏡下發(fā)展起來的一種診斷技術(shù)，其可以收集肺泡以及末梢細(xì)支氣管上皮細(xì)胞，在感染性和非感染性間質(zhì)性肺疾病診斷中均具有積極的作用，同時(shí)該技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低，因此在臨床中應(yīng)用較為廣泛。多項(xiàng)研究表明對于特發(fā)性肺纖維化、肺泡蛋白沉積癥、結(jié)節(jié)病、肺部腫瘤以及肺部感染患者等疾病輔助診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)中，支氣管肺泡灌洗技術(shù)都有重要作用[5]。近些年，高分辨率CT技術(shù)得到了快速發(fā)展，其顯著縮小了間質(zhì)性肺疾病的鑒別診斷范圍，但是對于部分難以診斷的間質(zhì)性肺疾病患者依然需要采用有創(chuàng)檢查方式進(jìn)行診斷，而支氣管肺泡灌洗技術(shù)便是微創(chuàng)診斷的典型技術(shù)。需要注意的是支氣管肺泡灌洗液在檢測過程中容易受到多種因素的影響，因此通常來說不能僅通過支氣管肺泡灌洗技術(shù)對患者進(jìn)行診斷，而需要綜合考慮患者的臨床資料、體格檢查資料以及醫(yī)學(xué)影像資料等對患者進(jìn)行綜合診斷。

開展支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗液成分分析，結(jié)果顯示健康非吸煙患者支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞構(gòu)成的參考范圍，具體包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等。對于特發(fā)性肺纖維化、過敏性肺炎、隱源性機(jī)化性肺炎以及肺淋巴管平滑肌瘤等間質(zhì)性肺疾病，在應(yīng)用支氣管肺泡灌洗技術(shù)診斷中必須要結(jié)合患者的醫(yī)學(xué)影像資料?；谥夤芊闻莨嘞醇?xì)胞成分分析，可以得到四種診斷類型：一是中性粒細(xì)胞增多型，如果患者中性粒細(xì)胞大于等于50%則表示患者為吸入性肺炎或者化膿性感染；二是淋巴細(xì)胞增多型，如果患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過25%則提示患者可能為過敏性肺炎、隱源性機(jī)化性肺炎等肉芽腫性肺病，如果患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過50%則表示患者為過敏性肺炎或者富細(xì)胞型非特異性間質(zhì)性肺炎；三是嗜酸粒細(xì)胞增多型；四是肥大細(xì)胞增多型，如果患者肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)超過1%，同時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過50%，那么患者為過敏性肺炎[6]。支氣管肺泡灌洗細(xì)胞分類計(jì)數(shù)對于間質(zhì)性肺疾病的活動(dòng)性以及預(yù)后評(píng)估也具有重要作用。如果患者特發(fā)性肺纖維化中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過10%，則表明病變處于活動(dòng)期；如果患者淋巴細(xì)胞增多對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，往往具有良好的預(yù)后；如果患者中性粒細(xì)胞增多，糖皮質(zhì)激素治療效果反應(yīng)較差，往往預(yù)后效果一般。如果結(jié)節(jié)病患者活化T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過28%，表明病變處于活動(dòng)期；如果患者中性粒細(xì)胞以及嗜堿粒細(xì)胞增多，表明病變處于晚期纖維化階段[7]。

在彌漫性感染性肺疾病診斷中，支氣管肺泡灌洗技術(shù)的涂片鏡檢查以及特殊染色等對于感染病原菌的診斷具有重要作用。在結(jié)節(jié)病以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥診斷中，支氣管肺泡灌洗技術(shù)也是較為有效的輔助診斷技術(shù)。

2.冷凍肺活檢技術(shù)

經(jīng)支氣管肺活檢在彌漫性肺疾病診斷中存在較多不足，在很大程度上限制了其在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用。外科肺活檢診斷準(zhǔn)確率高，但是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。因此臨床上迫切需要一種安全可靠并且診斷準(zhǔn)確率高的診斷技術(shù)。2009年，冷凍肺活檢技術(shù)成功問世，并且在臨床彌漫性肺疾病診斷中開始應(yīng)用。該技術(shù)應(yīng)用冷凍探頭在冷凍過程中體現(xiàn)出來的粘附性，對探頭周圍組織進(jìn)行暴力撕裂從而獲取組織樣本?；诨顧z部位以及疾病的不同，冷凍肺技術(shù)可以分為經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜冷凍活檢和常規(guī)的冷凍肺活檢技術(shù)[8]。目前，經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜冷凍活檢技術(shù)已經(jīng)在我國臨床疾病診斷中普遍應(yīng)用，但是常規(guī)的冷凍肺活檢技術(shù)由于存在出血以及氣胸等風(fēng)險(xiǎn)，尚未在臨床疾病診斷中廣泛應(yīng)用。

Johannson K A[9]選取731例間質(zhì)性肺疾病患者作為研究對象，應(yīng)用冷凍肺活檢技術(shù)進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示陽性診斷率為83%。Ravaglia C[10]對15個(gè)研究成果開展薈萃分析，結(jié)果顯示冷凍肺活檢技術(shù)診斷準(zhǔn)確率為81%，其中氣胸和出血發(fā)生率分別為6%和12%。在冷凍肺活檢技術(shù)應(yīng)用中，如果活檢部位由1個(gè)肺段增加到2個(gè)及以上肺段，可以顯著提升患者陽性診斷率。常規(guī)鉗夾肺活檢標(biāo)本大小通常為1～3mm，但是冷凍肺活檢技術(shù)標(biāo)本大小可以達(dá)到4～9mm，并且冷凍肺活檢技術(shù)標(biāo)本鏡下肺泡結(jié)構(gòu)更加完整。

冷凍肺活檢技術(shù)主要的并發(fā)癥包括出血以及氣胸，為了有效避免在冷凍肺活檢技術(shù)應(yīng)用過程中發(fā)生出血，可以在支氣管內(nèi)使用腎上腺素、1.1mm冷凍探頭以及預(yù)置封堵球囊等[11]。整體來說冷凍肺活檢技術(shù)對于彌漫性肺疾病診斷準(zhǔn)確率高、并發(fā)癥相對較少并且可控，因此未來冷凍肺活檢技術(shù)很有可能取代外科肺活檢診斷方法。

3.經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)

經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)對于不同類型肺部疾病具有不同的診斷準(zhǔn)確率，對于特發(fā)性肺纖維化診斷準(zhǔn)確率只有20%～30%，對于肺纖維化間質(zhì)性肺疾病診斷準(zhǔn)確率可以達(dá)到80%～90%。對普通型間質(zhì)性肺炎的診斷敏感性較低，通常只有30%。對于非特異性間質(zhì)性肺炎以及脫屑性間質(zhì)肺炎診斷特異度較低，通常只有16%。經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)對間質(zhì)性肺疾病診斷率較低的原因可能為樣本組織較小以及破裂組織較多[12]。2016年日本呼吸協(xié)會(huì)指南建議，可以采用經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)并結(jié)合患者臨床特征對大部分肺淋巴管肌瘤疾病進(jìn)行診斷，對于沒有典型臨床特征的患者應(yīng)該采用血管內(nèi)皮生長因子D對患者進(jìn)行診斷。對于肺泡蛋白沉積癥患者應(yīng)該綜合基于患者的病史、醫(yī)學(xué)影像資料、支氣管肺泡灌洗技術(shù)以及生物標(biāo)志物等進(jìn)行綜合診斷，只有少部分患者需要應(yīng)用經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)進(jìn)行確診[13]。對于疑似隱源性機(jī)化性肺炎患者應(yīng)該首先應(yīng)用經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)進(jìn)行診斷，診斷敏感性和特異性分別為64%和86%。特發(fā)性肺纖維化主要基于肺部經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)進(jìn)行診斷，2018年美國胸外科協(xié)會(huì)表示對于疑似特發(fā)性肺纖維化患者，經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)診斷結(jié)果應(yīng)該作為診斷的補(bǔ)充資料，同時(shí)經(jīng)支氣管肺活檢病理分子檢測也應(yīng)該納入特發(fā)性肺纖維化診斷的常規(guī)檢查[14]。

經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)診斷陽性率與樣本數(shù)量之間存在密切關(guān)系。已有研究顯示應(yīng)用經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)對慢性肺部浸潤以及肺外周性病變診斷中，樣本數(shù)量越高患者陽性診斷率越高。目前多數(shù)文獻(xiàn)建議在經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)應(yīng)用取4～6塊組織樣本。此外，有研究顯示經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)診斷陽性率會(huì)受到活檢鉗型號(hào)和形狀的影響。

經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)在應(yīng)用過程中可能會(huì)引發(fā)患者產(chǎn)生一些并發(fā)癥，較為常見的包括出血以及氣胸等。因此，在應(yīng)用經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)時(shí)應(yīng)該盡量避免對患者雙側(cè)肺同時(shí)開展，有效降低醫(yī)源性氣胸的產(chǎn)生。同時(shí)應(yīng)該在病理組織樣本能夠滿足需求的情況下盡量減少對患者的侵入性損傷。

4.經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)

經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)在彌漫性肺疾病診斷中主要用于診斷結(jié)節(jié)病以及慢性鈹病。在經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)應(yīng)用時(shí)，活檢部位應(yīng)該選取鏡下黏膜異常部位，如果患者鏡下黏膜表現(xiàn)正常，則應(yīng)該選取支氣管嵴處。大量研究表明經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)陽性診斷率通常較低，一般為30%左右。應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)對結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行診斷，在氣道黏膜病理組織上可以觀察到清晰的非壞死性芽腫。相關(guān)研究表明聯(lián)合經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)和經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)，可以顯著提升結(jié)節(jié)病的陽性診斷率，對于經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)診斷結(jié)果顯示為陰性的患者，應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)可以進(jìn)一步識(shí)別陽性患者，這提示在結(jié)節(jié)病診斷中應(yīng)該將經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)作為常規(guī)檢查技術(shù)。

5.支氣管內(nèi)超聲技術(shù)

支氣管內(nèi)超聲技術(shù)是支氣管鏡技術(shù)和超聲技術(shù)的有效結(jié)合，具體包括超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢和經(jīng)支氣管超聲導(dǎo)向鞘引導(dǎo)的經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)。目前超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢技術(shù)主要用于縱膈、肺門腫塊、淋巴結(jié)腫大以及非小細(xì)胞癌分期診斷，相關(guān)研究顯示超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢對于淋巴瘤的診斷敏感性和特異性分別為89%和97%。同時(shí)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢在結(jié)節(jié)病方面具有較高的診斷價(jià)值。相關(guān)研究顯示超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢聯(lián)合快速現(xiàn)場評(píng)價(jià)，可以有效保障肺結(jié)節(jié)病的診斷準(zhǔn)確率，并可以避免經(jīng)支氣管肺活檢給患者造成的侵入性損傷。

6.結(jié)束語

綜上所述，彌漫性肺疾病由于病種類型多樣，不同病種之間特征相似，臨床診斷難度較大。支氣管鏡技術(shù)是臨床彌漫性肺疾病診斷的一種重要技術(shù)，基于不同類型的彌漫性肺疾病支氣管鏡技術(shù)又進(jìn)一步發(fā)展形成了支氣管肺泡灌洗技術(shù)、經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)黏膜活檢技術(shù)、經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)和冷凍肺活檢技術(shù)等。在臨床診斷中應(yīng)該基于患者的具體情況合理選擇支氣管鏡診斷技術(shù)，在必要情況下可以聯(lián)合采用兩種及以上技術(shù)，同時(shí)結(jié)合患者病史以及醫(yī)學(xué)影像資料等進(jìn)行綜合診斷，提高診斷準(zhǔn)確率。