早期經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療老年肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的臨床研究

黃山，姚欣，陳雪玲，周昊，陳虹彬，楊國(guó)棟，秦建平

食管胃曲張靜脈破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化門脈高壓所致急危重并發(fā)癥，首次出血患者6周死亡率為15%～20%，若不采取預(yù)防措施1年再出血風(fēng)險(xiǎn)約60%[1]，如何有效控制急性出血及防止再出血一直以來(lái)都是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。隨著經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)的不斷完善和發(fā)展，其臨床適應(yīng)證也逐步擴(kuò)展，對(duì)于急性EVB患者，若Child-Pugh C級(jí)(評(píng)分≤13)或 Child-Pugh B級(jí)合并內(nèi)鏡下有活動(dòng)性出血，在診斷性內(nèi)鏡檢查72 h，最好24 h內(nèi)行TIPS治療即早期TIPS，可降低這些患者的止血失敗率及增加1年存活率[2]，這為TIPS直接用于部分急性EVB患者的治療提供了依據(jù)。隨著全球人口逐步老齡化，肝硬化成為老年患者的重要疾病負(fù)擔(dān)之一[3]。而EVB是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的主要并發(fā)癥，如何有效治療老年肝硬化EVB患者，降低病死率，已成為臨床研究老年肝硬化門脈高壓并發(fā)癥重點(diǎn)。本文回顧性分析282例老年肝硬化門靜脈高壓急性EVB患者的臨床資料，旨在探討早期TIPS術(shù)對(duì)老年肝硬化出血患者的療效。

1 資料與方法

1.1 患者資料

本課題組選取2016年3月至2019年7月在中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科因肝硬化門靜脈高壓急性食管胃底靜脈曲張破裂出血行TIPS或內(nèi)鏡下套扎組(Endoscopic variceal ligation，EVL)治療患者的臨床資料。共納入老年肝硬化急性EVB出血患者282例，兩組基線中的Child評(píng)分(8.5±1.3vs7.7±1.8)、MELD評(píng)分(13.2±2.4vs11.2±3.6)存在明顯差異(P<0.05)，故采用傾向性匹配評(píng)分(propensity score matching，PSM)使基線平衡。以分組為因變量，年齡、合并的基礎(chǔ)疾病、病因、MELD評(píng)分、Child評(píng)分為自變量，卡鉗值選擇0.05，使用最近鄰匹配法進(jìn)行1∶1匹配。按設(shè)計(jì)方案最終分為早期TIPS組(治療組)及內(nèi)鏡下套扎組(對(duì)照組)各60例納入研究。PSM匹配后，治療組平均年齡(67.5±4.0)歲，其中男30例，女30例；對(duì)照組平均年齡(67.4±4.4)歲，男34例，女26例；兩組基線數(shù)據(jù)無(wú)明顯差異,見表1。

表1 老年患者臨床資料基線對(duì)比

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥60歲；②經(jīng)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為肝硬化；③經(jīng)診斷性內(nèi)鏡下檢查后均為食管靜脈曲張破裂出血，TIPS患者符合行早期TIPS的標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①區(qū)域性門脈高壓所致上消化道出血；②既往有TIPS、脾切除術(shù)、外科分流術(shù)史、內(nèi)鏡下治療史；③孤立性胃底靜脈曲張或異位靜脈曲張；④嚴(yán)重心、肺、腎臟疾??；⑤消化道惡性腫瘤包括肝癌；⑥肝衰竭，腎衰(CR>265 μmol/L)。所有患者均于術(shù)前簽署了手術(shù)知情同意書。本研究方案經(jīng)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原成都軍區(qū)總醫(yī)院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2014科研03)。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者均行血常規(guī)、肝腎功和凝血機(jī)制、心電圖等常規(guī)檢查，根據(jù)共識(shí)意見使用廣譜抗生素、血管活性藥物、質(zhì)子泵抑制劑等治療及行內(nèi)鏡檢查[4]。TIPS患者均行肝臟增強(qiáng)CT及肝靜脈—門靜脈血管三維重建，憑此分析肝靜脈與門靜脈的三維解剖位置關(guān)系，指導(dǎo)術(shù)中穿刺門靜脈。

1.3 手術(shù)操作

1.3.1 TIPS術(shù) 利用DSA血管造影設(shè)備(AXIOM-Artist DSA 系統(tǒng)，德國(guó)西門子公司)，置入導(dǎo)絲經(jīng)右頸靜脈-上腔靜脈-右心房-下腔靜脈到右肝靜脈或肝段下腔靜脈，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將RUPS-100穿刺系統(tǒng)(美國(guó) Cook 公司)置入到右肝靜脈或肝段下腔靜脈。分析三維重建影像指導(dǎo)門靜脈穿刺，穿中門靜脈分支后，門靜脈直接造影，測(cè)門脈壓，彈簧鋼圈(美國(guó) Cook 公司)栓塞引起出血的側(cè)枝循環(huán)，8 mm直徑球囊(美國(guó) Cook 公司)擴(kuò)張通道，置入8 mm直徑Viatorr支架(美國(guó)GoreandAssociates公司)，再門脈造影及測(cè)壓，如圖一所示。具體操作參照文獻(xiàn)[5]。所有操作由同一組專業(yè)人員完成。

圖1 TIPS術(shù)流程 A：肝靜脈-門靜脈三維重建；B：穿刺門靜脈分支后直接門靜脈造影；C：栓塞導(dǎo)致食管靜脈曲張破裂出血的胃冠靜脈；D：支架置入后造影

1.3.2 內(nèi)鏡下套扎術(shù) 套扎前先將胃鏡(GIF-H 260，Olym pus公司，日本)置入觀察出血部位，體外安裝好套扎器(Wilson Cook公司，美國(guó))，從賁門部開始，螺旋向口側(cè)食管移動(dòng)套扎，避開糜爛、潰瘍面，每次套扎6～8環(huán)，2個(gè)套扎點(diǎn)之間間隔約1.5～2 cm。內(nèi)鏡下套扎每2周一次，直到靜脈曲張根除或基本消失，均由本中心有5年以上EVB治療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，如圖二所示，具體操作參考文獻(xiàn)[2]。術(shù)后血管活性藥物繼續(xù)使用至5 d，5 d后開始常規(guī)使用普洛奈爾。

圖2 內(nèi)鏡下套扎治療食管靜脈活動(dòng)性出血 A：內(nèi)鏡下觀察食管靜脈曲張破裂活動(dòng)性出血；B～D：內(nèi)鏡下套扎

1.4 隨訪及終點(diǎn)

治療組和對(duì)照組患者均于術(shù)后1、3、6、12、24個(gè)月隨訪；隨訪主要指標(biāo)包括再出血、肝性腦病發(fā)生情況、生存狀況、食管靜脈曲張情況等。主要終點(diǎn)為食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?再出血根據(jù)Baveno共識(shí)定義[4])，次要終點(diǎn)為臨床顯性肝性腦病(肝性腦病的評(píng)估根據(jù)West-Haven分級(jí))、因任何原因的死亡、肝移植、個(gè)體隨訪滿2年，截止日期(2020-07)，食管曲張靜脈治療有效率根據(jù)2009年內(nèi)鏡診斷及治療共識(shí)定義[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中情況

治療組60例均成功完成TIPS，術(shù)中發(fā)生穿刺膽管5例、膽囊2例，均未導(dǎo)致腹腔、膽管出血及其它術(shù)中嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后門靜脈壓力梯度(9.66±3.57) mmHg較術(shù)前(23.38±4.31)mmHg明顯降低(t=20.53，P<0.001)。

對(duì)照組60例均成功完成EVL，操作過(guò)程中發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩4例，低氧血癥2例，血壓下降2例，經(jīng)暫停操作及吸氧后及時(shí)恢復(fù)，術(shù)后住院期間共出現(xiàn)發(fā)熱4例，均未發(fā)生誤吸、術(shù)中大出血等并發(fā)癥。

2.2 術(shù)后臨床隨訪結(jié)果

圖3 兩組無(wú)再出血率

圖4 兩組無(wú)肝性腦病發(fā)生率

圖5 累計(jì)存活率

3 討論

隨著社會(huì)人口老年化，老年肝硬化患者亦隨之增多[3]。因肝硬化門脈高壓所致各種并發(fā)癥逐步增加，尤其并發(fā)EVB，常常危及患者生命，由于老年肝硬化患者常合并糖尿病、高血壓等慢性疾病，一旦發(fā)生EVB常較年輕患者有更嚴(yán)重和更高的死亡率[7-8]，也增大了臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)。目前治療EVB的主要方法有：藥物治療、內(nèi)鏡套扎及硬化治療、TIPS術(shù)及肝移植。肝移植是目前治愈肝硬化的有效方法，但老年肝硬化患者肝再生能力下降，年齡≥60歲的老年患者通常較少進(jìn)行肝移植[9]。對(duì)于初次EVB的患者推薦內(nèi)鏡下套扎為一線治療手段，而TIPS是公認(rèn)的安全有效方法[10]。有關(guān)TIPS與內(nèi)鏡治療EVB的對(duì)照研究表明：TIPS能減少患者的再出血，兩者生存率無(wú)明顯差異[11-14]。另有隨機(jī)對(duì)照研究表明，早期TIPS與內(nèi)鏡治療EVB患者相比，早期TIPS能降低患者的止血失敗率及增加了1年存活率[2]。目前國(guó)內(nèi)尚未見有關(guān)早期TIPS與內(nèi)鏡治療老年肝硬化EVB患者的研究報(bào)道，僅見少數(shù)有關(guān)TIPS治療老年肝硬化門脈高壓患者的文獻(xiàn)報(bào)道[15-17]。本文通過(guò)回顧性分析早期TIPS與EVL治療老年肝硬化急性EVB患者的臨床資料，評(píng)價(jià)早期TIPS的療效，為其用于治療老年肝硬化EVB患者提供參考依據(jù)。

本文共納入老年肝硬化EVB患者386例，PSM匹配后，按設(shè)計(jì)方案最終治療組及對(duì)照組各60例納入研究。治療組分流后門靜脈壓力梯度術(shù)后(9.66±3.57)mmHg較術(shù)前(23.38±4.31)mmHg明顯降低(P<0.001)。治療組與對(duì)照組隨訪12和24個(gè)月累計(jì)再出血率分別為(3.7%、10.4%)vs(28.8%、45.2%)(P<0.001)。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]，老年TIPS患者1年再出血率為21.9%，另有報(bào)道[11-12,18 ]急性食管胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡治療后1年再次出血率為29%～53%。本文治療組1年累計(jì)再出血率為3.7%，明顯低于對(duì)照組和相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為可能與TIPS術(shù)中栓塞引起靜脈曲張的側(cè)枝血管，采用專用TIPS支架及加強(qiáng)病因基礎(chǔ)治療等因素有關(guān)。研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[19]，肝硬化患者由于免疫功能下降、胃腸道細(xì)菌移位增加、腸黏膜屏障破壞，以及出血期間頻繁的侵入性操作，約30%～50%肝硬化EVB患者在24 h內(nèi)發(fā)生細(xì)菌感染，Child-Pugh C級(jí)合并糖尿病患者感染發(fā)生率高達(dá)70%以上。內(nèi)鏡下套扎是治療EVB一線治療方案，但常常需要2～5次的連續(xù)治療才能使食管靜脈曲張完全或基本消失，老年肝硬化EVB患者易合并糖尿病的同時(shí)免疫防疫能力進(jìn)一步下降，反復(fù)內(nèi)鏡下操作可能會(huì)增加患者發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)內(nèi)鏡治療不能降低門脈壓力，還會(huì)導(dǎo)致門脈高壓等其它并發(fā)癥發(fā)生。TIPS是一項(xiàng)成熟的微創(chuàng)介入技術(shù)，能有效降低門靜脈高壓，隨著技術(shù)不斷改進(jìn)和專用支架應(yīng)用，對(duì)絕大多數(shù)EVB患者而言，只需一次性治療，其操作及術(shù)后各種并發(fā)癥越來(lái)越少且變輕。本文認(rèn)為，早期TIPS在預(yù)防老年肝硬化EVB患者再出血方面優(yōu)于內(nèi)鏡下治療。

本文治療組和對(duì)照組隨訪3和12個(gè)月累計(jì)肝性腦病發(fā)生率分別為(11.7%、26.7%)和(5.0%、18.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有報(bào)道70歲以上TIPS患者1個(gè)月HE發(fā)生率為28%[16]，另有文獻(xiàn)報(bào)道[11,18,20]，年齡為53～56歲的患者早期TIPS與內(nèi)鏡下治療1年HE發(fā)生率分別為35%～45.1%、36%～51.6%，兩組無(wú)明顯差異。本文TIPS術(shù)后HE發(fā)生較低且較內(nèi)鏡治療無(wú)明顯差異，分析可能原因?yàn)椋孩賂IPS術(shù)中均采用8 mm內(nèi)徑的專用支架，該支架在門脈的裸露段可以減少部分未經(jīng)肝臟代謝的血液進(jìn)入體循環(huán)，與文獻(xiàn)報(bào)道[21]8 mm覆膜支架即可明顯降低壓力并不增加肝性腦病發(fā)生相符；②建立門腔分流道后，改善了腸道血液的瘀滯狀態(tài)，減少了腸道中氨離子吸收入血的幾率；③由于HE的發(fā)生與患者的肝臟儲(chǔ)備功能密切相關(guān)，術(shù)前積極改善患者肝功能，術(shù)后加強(qiáng)病因及基礎(chǔ)治療，諸如保持大便通暢、口服利福昔明、乳果糖等措施減少了腸道毒素的吸收。隨訪24個(gè)月治療組發(fā)生HE 18例高于對(duì)照組11例，是否治療組HE的發(fā)生率高于對(duì)照組，筆者將會(huì)擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。通過(guò)本文資料分析，筆者認(rèn)為對(duì)于老年肝硬化門脈高壓患者而言，采用8 mm的專用支架既能有效降低門脈壓力，又能減少肝性腦病的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

本文治療組1年的生存率84.7%高于對(duì)照組76.7%(P<0.05)，也高于文獻(xiàn)[16]報(bào)道的70歲以上TIPS患者術(shù)后1年生存率40.9%。治療組中無(wú)死于再出血的病例，而對(duì)照組9例死于再出血，研究表明EVB治療后的再出血與死亡率增加相關(guān)[4]，早期TIPS減少了再出血相關(guān)死亡事件，提高了TIPS術(shù)后的存活率。治療組生存率高于文獻(xiàn)報(bào)道可能的因素為該研究入組人群45%為乙、丙肝后肝硬化患者，針對(duì)病因常規(guī)抗病毒藥物可改善肝臟儲(chǔ)備功能，降低肝衰竭的發(fā)生率；通過(guò)改良TIPS方法減少了間接門靜脈造影，降低了該環(huán)節(jié)并發(fā)癥的發(fā)生，加之術(shù)中控制分流量、使用專用覆膜支架(8 mm直徑VATIORR支架)，臨床實(shí)踐證明既可降低門脈高壓，也不會(huì)對(duì)患者的肝臟功能造成較大影響[22]。筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為國(guó)內(nèi)隨著viatorr支架逐步普及使用，TIPS的中遠(yuǎn)期療效將得到極大提高，對(duì)于老年肝硬化食管曲張靜脈急性出血，TIPS術(shù)可作為另一種較好的治療策略供患者選擇。

綜上所述，筆者認(rèn)為采用Viatorr支架行早期TIPS是治療部分老年肝硬化食管靜脈曲張破裂急性出血的安全有效方法，與內(nèi)鏡下套扎治療相比在降低再出血率，提高生存率、食管靜脈曲張治療有效率方面有突出的優(yōu)勢(shì)，并且肝性腦病的發(fā)生率沒有明顯升高。本研究系單中心回顧性分析，因TIPS術(shù)后的中遠(yuǎn)期療效與臨床操作、術(shù)后患者管理等諸多因素有關(guān)，仍需多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步佐證。