肝硬化合并急性上消化道出血的預(yù)后評分系統(tǒng)對比

趙艷,趙倩,任牡丹,盧桂芳,盧新蘭,和水祥

急性上消化道出血是是肝硬化最常見的并發(fā)癥，屬于臨床急癥，6周的死亡率高達(dá)15%～20%，嚴(yán)重危害患者的生命安全[1]。而肝細(xì)胞癌合并肝硬化的患者更是同時遭受腫瘤負(fù)荷及肝硬化導(dǎo)致曲張靜脈出血的威脅。雖然目前臨床上有曲張靜脈套扎粘堵術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS)等治療方式可供選擇，但對于急性曲張靜脈破裂出血治療失敗率可高達(dá)20%[2]。因此，準(zhǔn)確評估肝硬化患者的急性上消化道出血預(yù)后非常重要。目前在臨床工作中，Child-Pugh評分、終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)及中性-淋巴細(xì)胞比(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是比較常用的評分方式[3-5]。Child-Pugh評分是由Child及Turcotte提出的用來評估曲張靜脈破裂出血手術(shù)治療的風(fēng)險評分系統(tǒng)。MELD是用來預(yù)測TIPS手術(shù)預(yù)后的評分系統(tǒng)，由于是基于終末期肝病的患者提出的評分系統(tǒng)，現(xiàn)在廣泛用于評估肝移植患者的優(yōu)先次序。NLR評分系統(tǒng)是用來反映炎癥指標(biāo)的，也可以反映肝臟纖維化的程度。但是，這些評分系統(tǒng)均沒有基于肝硬化合并急性消化道出血患者的參數(shù)設(shè)計。最近，由Bai等[6]提出了肝硬化急性上消化道出血評分系統(tǒng)(cirrhosis acute gastrointestinal bleeding，CAGIB)，并且在內(nèi)部隊列驗證中發(fā)現(xiàn)，與Child-Pugh、MELD、NLR相比，能更好地評估出血患者的預(yù)后。本研究回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年間收治的肝硬化合并急性上消化道出血的患者，分析其預(yù)后影響因素，并對目前的預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月至12月我院收治的328例肝硬化合并急性上消化道出血的患者。其中，男性患者195例，女性患者133例，平均年齡(55.9±4.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～80歲；②肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的急性上消化道出血的患者；③具備肝功能、凝血等實驗室檢查指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)為:消化道潰瘍性疾病、炎癥性腸病、不明原因消化道出血及其他因素導(dǎo)致的消化道出血。因此項研究為回顧性分析研究，我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)免除患者知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者如下數(shù)據(jù)：年齡、性別、病因、消化道出血史、肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、腹水、是否合并肝癌及院內(nèi)死亡情況。實驗室檢查數(shù)據(jù)包括：白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、血清肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶、凝血酶原時間、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)。對所有患者進(jìn)行Child-Pugh、MELD、NLR及CAGIB評分。

1.3 評分方法

MELD終末期肝病模型=0.957×loge(肌酐 mg/dL)+0.378×loge(總膽紅素 mg/dL)+1.120×loge(INR)+0.643×(肝硬化病因,0代表酒精性肝病和膽汁淤積性疾病，1代表其他原因)[7]。

CAGIB肝硬化急性上消化道出血評分系統(tǒng)=糖尿病(是=1，否=0)×1.040+肝癌(是=1，否=0)×0.974+總膽紅素(μmol/L)×0.005-白蛋白(g/L)×0.091+谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)×0.001+肌酐(μmol/L)×0.012-3.964[6]。

NLR中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值是絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值[5]。

Child-Pugh肝功能評分系統(tǒng)評分由肝性腦病、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血五個因素構(gòu)成[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 肝硬化伴急性消化道出血患者預(yù)后的影響因素分析

總體上，共有328例肝硬化伴急性消化道出血的連續(xù)病例納入分析。乙型病毒性肝炎是肝硬化最常見的原因，占55.2%。57例(17.4%)患者合并肝癌。8例患者接受了肝移植，81例患者接受了TIPS治療，129例接受過食管曲張靜脈套扎，132例接受了胃底曲張靜脈粘堵。整體隊列的Child-Pugh、 CAGIB、MELD及NLR評分的平均值分別為7.5±1.7、-5.6±1.1、6.5±0.7和6.6±9.1。20例患者發(fā)生了院內(nèi)死亡。院內(nèi)死亡患者與非院內(nèi)死亡患者的基線資料列于表1。兩組之間相比，發(fā)生院內(nèi)死亡組的年齡、Child-Pugh B及C比例、合并腹水、肝性腦病、肝癌的比例均高于未發(fā)生院內(nèi)死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在實驗室檢查方面，發(fā)生院內(nèi)死亡組的白細(xì)胞計數(shù)、總膽紅素、肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶、凝血酶原時間、中性粒細(xì)胞計數(shù)均高于未發(fā)生組，而紅細(xì)胞計數(shù)、白蛋白低于未發(fā)生院內(nèi)死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，發(fā)生院內(nèi)死亡組的Child-Pugh、CAGIB、MELD及NLR評分比未發(fā)生組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 Child-Pugh、CAGIB、MELD及NLR評分系統(tǒng)的對比

在整體包含了328例患者的隊列中，Child-Pugh評分、CAGIB評分、MELD評分及NLR評分的AUC值分別為0.836(95%CI0.791～0.875)、 0.827(95%CI0.781～0.867)、0.764 (95%CI0.714～0.809)、 0.687(95%CI0.633～0.737)，見圖1。其中，Child-Pugh與NLR之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037)。

在剔除肝癌的271例患者隊列中，Child-Pugh評分、CAGIB評分、MELD評分及NLR評分的AUC值分別為0.840(95%CI：0.790～0.882)、0.728(95%CI：0.671～0.781)、0.742(95%CI：0.685～0.794)、 0.726(95%CI0.668～0.779),見圖2。

表1 發(fā)生院內(nèi)死亡組與未發(fā)生組組間基線資料對比

圖1 整體隊列的四種評分系統(tǒng)的ROC曲線對比

圖2 去除肝癌隊列的四種評分系統(tǒng)的ROC曲線對比

3 討論

急性上消化道出血是肝硬化的致命并發(fā)癥。即便采取及時有效的治療，治療失敗率仍然高達(dá)20%。因此，目前的共識認(rèn)為早期評估肝硬化上消化道出血的死亡風(fēng)險非常重要[2,8]。我們的研究回顧性納入肝硬化伴急性上消化道出血的患者，評估了患者的預(yù)后影響因素，并對比了現(xiàn)在使用較多的四種預(yù)后評分系統(tǒng)的差異。與西方人群研究不同的是，本研究大多數(shù)患者的肝硬化病因為病毒感染；同時我們也納入了伴有肝癌的肝硬化上消化道出血患者并評估其預(yù)后；此外，這項研究也是第一個CAGIB評分的外部隊列驗證。研究結(jié)果顯示，Child-Pugh評分、CAGIB評分、MELD評分對于肝硬化上消化道急性出血的預(yù)后評估均具有較好的價值，AUC值均大于0.7，Child-Pugh的分值最高。而在除了肝癌的隊列中，Child-Pugh評分、CAGIB評分、MELD評分及NLR均可以較好地預(yù)測肝硬化急性上消化道出血患者的預(yù)后，同樣，Child-Pugh評分的AUC值最高。

目前，有多種評分系統(tǒng)用于評估消化道出血的預(yù)后。常見的有Child-Pugh、MELD、NLR、GBS(Glasgow-Blatchoford score)評分、Rockall 評分、AIMS65評分、CANUKA評分等。其中，GBS評分、Rockall 評分、AIMS65評分、CANUKA評分不是專門為肝硬化曲張靜脈出血而設(shè)計的。近期的研究顯示這些評分在非肝硬化上消化道出血的預(yù)后評估中是準(zhǔn)確的[9]。而對于有肝病基礎(chǔ)的患者預(yù)后來說，Child-Pugh、MELD、NLR是目前臨床應(yīng)用率較高的評分系統(tǒng)。Child-Pugh最為古老，在1964年由Child和Turcotte共同提出，后經(jīng)Pugh在原基礎(chǔ)上修改，包括了五項因素反映肝硬化的程度：白蛋白、膽紅素、腹水、肝性腦病及凝血酶原時間。計算簡單、數(shù)據(jù)較容易得到是其優(yōu)點。但是Child-Pugh評分系統(tǒng)仍然存在諸多局限性。比如肝性腦病及腹水主觀性太強，且容易受到利尿劑等治療的影響，沒有納入反映腎功的因素。此外，肝功能較差的患者容易統(tǒng)一歸類為C級而沒有得到進(jìn)一步的細(xì)分[10]。

在這種背景下，MELD評分系統(tǒng)應(yīng)運而生。由于急診TIPS死亡率較高，為了更好地預(yù)測TIPS患者的術(shù)后生存時間，Malinchoc等對TIPS手術(shù)治療急診出血的患者進(jìn)行預(yù)后分析，總結(jié)出肝硬化病因、肌酐、膽紅素、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值是TIPS術(shù)后患者生存的獨立預(yù)后因素，從而建立了MELD評分系統(tǒng)。目前在臨床工作中，MELD評分系統(tǒng)主要用于評估肝移植的優(yōu)先順序。Salerno等[11]研究評估了MELD評分與Child-Pugh評分，發(fā)現(xiàn)MELD在預(yù)測短期死亡率方面優(yōu)于Child-Pugh。但當(dāng)預(yù)測長期死亡率或在慢加急肝功能衰竭患者上，Peng等系統(tǒng)綜述表明Child-Pugh優(yōu)于MELD評分。同樣，也有其它研究發(fā)現(xiàn)MELD與Child-Pugh之間沒有較大差異[12-13]。因此，這兩者優(yōu)劣性與其所應(yīng)用的人群及觀察終點有關(guān)[4]。MELD的局限性在于主要用來評估終末期肝硬化的程度，再加上MELD的算法較為復(fù)雜，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。而NLR評分系統(tǒng)是用來預(yù)測包括胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤的預(yù)后評價方法，它包括了兩個主要的因素即中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)，這兩種主要的免疫細(xì)胞參與了肝臟炎癥纖維化及壞死的進(jìn)程[14-15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，這些炎癥因子指標(biāo)與肝臟纖維化的程度相關(guān)，可以用來反映肝硬化及纖維化程度[16]。施海東[17]等研究表明乙肝肝硬化失代償期患者的NLR壁紙與血清乙肝病毒抗原水平呈正相關(guān)，可作為肝硬化治療的預(yù)后指標(biāo)。梁利民等[18]探討了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值評估肝硬化患者的價值，結(jié)果顯示NLR對失代償期肝硬化患者1年生存率有較好的預(yù)測價值。Peng等[19]系統(tǒng)綜述表明NLR在非酒精性脂肪性肝病中可以準(zhǔn)確評價患者的預(yù)后。但是，NLR評分系統(tǒng)不能反映腎功能、凝血等其他肝損害的影響因素。在我們的研究中，NLR的AUC值均低于其他評分系統(tǒng)，說明了單純從炎癥的角度反映肝硬化程度較不準(zhǔn)確。Bai等提出的CAGIB評分系統(tǒng)，納入了包括膽紅素、白蛋白、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、糖尿病及有無合并肝癌這幾個因素。這與我們的研究有類似的結(jié)果。既往的研究也表明有無合并肝癌是急性上消化道出血的預(yù)后影響因素。[20-21]。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明相比于NLR評分系統(tǒng)，Child-Pugh評分、CAGIB評分、MELD評分對于肝硬化急性上消化道出血的預(yù)后評估均具有較好的價值，Child-Pugh評分的預(yù)后價值最高。未來，還需要進(jìn)一步的前瞻性大樣本量研究來證實我們的結(jié)果。