二維過渡金屬碳氮化合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

李光強，鞏 飛，王咸文，肖志東，程 亮

(1. 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，湖北 武漢 430070)(2. 蘇州大學(xué) 功能納米與軟物質(zhì)研究院 蘇州納米協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 蘇州 215123)

1 前 言

二維材料是指材料在一個維度上的尺寸減小到原子層的厚度，而在另外兩個維度上相對較大，是一大類材料的總稱。自2004年石墨烯經(jīng)典二維納米材料被報道以來，以石墨烯為代表的一類二維納米材料受到了廣泛的關(guān)注，并得到了快速的發(fā)展[1]。迄今為止，大量的二維納米材料已被報道，如石墨烯、過渡金屬硫化物、過渡金屬碳氮化合物、黑磷、雙金屬氫氧化物等[2-4]。由于二維納米材料在光、電、磁、熱等方面良好的性質(zhì)[5, 6]，其在能源[7]、環(huán)境[8]、催化[9]等領(lǐng)域得到了快速的發(fā)展。

過渡金屬碳化物、氮化物或碳氮化合物(MXenes)是一類新興的二維納米材料，于2011年首次被Gogotsi等報道[10]。其結(jié)構(gòu)可用一結(jié)構(gòu)通式Mn+1Xn(n=1～3)表示，其中M代表過渡金屬(如鈦、鉬、鉿、鋯、釩等)，X代表碳或氮。MXenes的結(jié)構(gòu)為類似于“三明治”的層狀結(jié)構(gòu)，層與層之間通過較弱的范德華力連接，可通過破壞其間的范德華力來制備MXenes納米材料。MXenes材料的結(jié)構(gòu)特性使其制備的納米材料具有二維的層結(jié)構(gòu)、大的比表面積、豐富的元素組成等獨特的優(yōu)勢，在能源儲備[7]、環(huán)境監(jiān)測[8]、化學(xué)催化[9]、電池制造[11]等方面應(yīng)用廣泛。強的近紅外吸收和組分可調(diào)的特點使其也應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[12]，并在最近幾年得到了快速的發(fā)展。本文簡要綜述了MXenes二維納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年來的研究進展，主要集中在二維納米材料的制備及表面修飾方法、生物檢測、生物成像、腫瘤治療及生物安全性等方面。

2 MXenes納米材料的制備與表面修飾

2.1 制備方法

適合納米材料的制備方法是其后續(xù)研究與應(yīng)用的基礎(chǔ)。與其它二維納米材料類似，二維MXenes材料的制備方法主要可以分為兩大類：自上而下法(top-down)和自下而上法(bottom-up)。自上而下法主要是基于MXenes二維材料的“三明治”層結(jié)構(gòu)，通過選擇性刻蝕的方式，刻蝕掉三維層狀晶體中特定的原子層，留下目標二維納米片層結(jié)構(gòu)。自下而上法則主要利用化學(xué)氣相沉積法(CVD)，通過外延生長的方式控制二維材料形貌結(jié)構(gòu)。

2.1.1 自上而下法

自上而下的制備方式是一個從大到小的過程，主要是從塊狀結(jié)構(gòu)到微米結(jié)構(gòu)再到納米結(jié)構(gòu)的制備過程。由于MXenes二維材料具有夾心結(jié)構(gòu)，且層與層之間是由較弱的范德華力相連接，所以通過選擇性刻蝕的方式刻蝕掉中間的原子層，就可得到目標二維結(jié)構(gòu)。常見的刻蝕劑主要是含氟離子或者反應(yīng)能產(chǎn)生氟離子的刻蝕劑，用其進行選擇性刻蝕。作為一種經(jīng)典的MXenes材料，碳化鈦(Ti3C2)是由Ti3AlC2經(jīng)過氫氟酸刻蝕Al層得到(圖1a)[10]，整個過程反應(yīng)如下：

Ti3AlC2(s)+3HF(aq)=Ti3C2(s)+AlF3(aq)+3/2H2(g)

(1)

Ti3C2(s)+2HF(aq)=Ti3C2F2(s)+H2(g)

(2)

Ti3C2(s)+2H2O(aq)=Ti3C2(OH)2(s)+H2(g)

(3)

反應(yīng)(1)主要為產(chǎn)生Ti3C2的過程，而反應(yīng)(2)和(3)則表示Al層被刻蝕掉后，Ti3C2在富含羥基和氟離子的溶液中繼續(xù)反應(yīng)，Ti3C2中裸露的鈦原子容易繼續(xù)被羥基和氟離子修飾，也就是常被報道的表面終止基團。由于層與層之間的微弱相互作用，可以通過超聲促進Ti3C2分層。如Mo2C納米片可對Mo2Ga2C原材料通過此方法進行處理得到(圖1b)[13]，V2C、Nb2C等材料也可以通過此類方法得到相應(yīng)的MXenes材料。

考慮到HF使用過程中的危險性，研究人員發(fā)展了較為溫和的LiF/HCl混合液作為刻蝕劑[14]。通俗地說，就是將Ti3AlC2粉末與LiF/HCl混合液混合，以LiF/HCl混合液產(chǎn)生的HF作為刻蝕劑與Ti3AlC2反應(yīng)。HF含量的多少可以通過調(diào)節(jié)LiF與HCl的比例來控制。

在最近的研究中，Yu等報道了一種無氟制備MXenes材料的方法，MAX相在插入劑四丁基氫氧化銨(TBAOH)存在的情況下，以超聲為輔助手段，最終得到相應(yīng)的MXenes材料(圖1c)[16]。此方法安全、簡單、綠色，為MXenes材料的制備提供了新的思路。Zada等[17]報道了一種更為綠色、高效的制備方法。使用藻類進行對V2AlC的插層和分層，制備的V2C納米片產(chǎn)率可高達90%(圖1d)，且具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率(48%)。Li等[18]在高溫條件下，利用路易斯酸熔融鹽與MAX相，通過刻蝕與置換反應(yīng)制備了一系列MXenes納米材料。MXenes納米材料在制備過程中易被氧化，而Li等利用N2，通過微爆法制備了具有類芬頓效果的無氧化Ti3C2納米材料[19]?？傊陨隙路ㄖ苽銶Xenes納米材料是其主要的制備方式，并逐步向著安全、高效、簡單、綠色的方向發(fā)展。

2.1.2 自下而上法

自下而上的制備方式是一個從小到大的過程，是從原子到團簇再到納米顆粒的過程。通過自下而上方式制備MXenes材料的報道相對較少。2015年，Xu等利用化學(xué)氣相沉積法(CVD)，合成了納米厚度、片層尺寸超過100 mm的Mo2C二維晶體[20]，合成的Mo2C二維晶體表現(xiàn)出超導(dǎo)躍遷特征、各向異性與磁場取向。超導(dǎo)特性依賴于材料厚度，利用同樣的方法，制備了更高質(zhì)量的超薄WC和TaC晶體，進一步擴展了MXenes家族。自下而上制備納米級的MXenes材料還存在一定的困難，但隨著材料科學(xué)的發(fā)展，自下而上的合成方法將逐步推進。

2.2 表面修飾

一般制備的MXenes二維納米材料表面都含有羥基、氟離子等官能團，使其具有較好的生物相容性，但在生理環(huán)境中容易發(fā)生團聚，不能滿足在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用需求，如強有力的組織滲透性、穩(wěn)定的血液循環(huán)和良好的靶向富集性等。因此，需要對MXenes材料進行修飾，修飾方式主要有非共價鍵連接和共價鍵連接兩大類。

圖1 MXenes二維納米材料合成示意圖：(a)Ti3C2合成過程示意圖和相對應(yīng)的TEM照片(a1～a3)[10]；(b)Mo2CTx合成與分層的示意圖，對應(yīng)Mxene納米片的TEM照片(b1，b2)和HRTEM照片(b3)[13]；(c)MXene QDs 的制備過程示意圖，對應(yīng)的TEM照片(c1)和HRTEM照片(c2)[16]；(d)通過藻類提取物合成V2C納米片的示意圖，藻類提取物處理V2AlC 24h和48h的TEM照片(d1，d2)[17]Fig.1 Synthesis of two-dimensional MXenes:(a) schematic diagram of the synthesis process for Ti3C2,and the corresponding TEM images(a1～a3)[10]; (b) schematic diagram of the synthesis and delamination of Mo2CTx , and the corresponding TEM images(b1, b2) and HRTEM images (b3) of MXene nanosheets[13]; (c) schematic diagram of the preparation of MXene QDs,and their TEM (c1) and HRTEM (c2)images[16]; (d) synthesis process of V2C NSs by algae extraction,and the TEM images of V2AlC treated for 24h, 48h, respectively with algae extraction(d1，d2)[17]

2.2.1 非共價鍵連接

非共價鍵連接主要是通過一些物理吸附、靜電吸附或親水大分子包附等方式進行的修飾。例如：天然聚合物大豆磷脂(SP)，可通過物理吸附的方式修飾到MXenes材料的表面。經(jīng)過大豆磷脂改性后的MXenes二維材料具有良好的生物相容性，通過尾靜脈注入小鼠體內(nèi)后，表現(xiàn)出較長的血液循環(huán)時間[21]。此外，聚乙二醇(PEG)作為一種經(jīng)濟有效的改性分子，也被廣泛應(yīng)用于表面修飾。聚乙二醇可通過靜電吸附的方式修飾于材料表面，從而提高MXenes材料的親水性[22]。Lin等通過聚乙烯吡咯烷酮(PVP)親水大分子對MXenes表面進行包裹，成功實現(xiàn)了MXenes材料的改性，使其具有良好的水溶性和生物相容性[23]。非共價連接的改性方式雖然簡單、快捷、無化學(xué)鍵的形成，但結(jié)合力度太小，不夠穩(wěn)定，還需要發(fā)展更加穩(wěn)定的連接方式提高納米材料的生物相容性。

2.2.2 共價鍵連接

共價鍵連接主要是通過化學(xué)鍵的形成來實現(xiàn)改性分子與MXenes材料之間的連接。共價鍵連接可以使修飾過的MXenes材料更加穩(wěn)定，并且可以控制在特定的條件下實現(xiàn)鍵的斷裂和組合。Han等將3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)作為橋梁，實現(xiàn)了MXenes材料與聚乙二醇的成功連接[24]。APTES水解可以形成二氧化硅，且表面帶有大量的氨基，MXenes材料表面的羥基和聚乙二醇中的羥基均可以與氨基進行羥氨基化反應(yīng)形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵，從而實現(xiàn)對MXenes材料的表面改性。通過透射電子顯微鏡(TEM)可以看出Nb2C納米片生長二氧化硅殼前后的形貌變化。共價鍵連接主要利用了MXenes材料表面官能團與修飾物質(zhì)之間的基團反應(yīng)，該連接方式更加穩(wěn)定，有利于其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。

3 MXenes納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

3.1 生物檢測

生物檢測作為一種重要的檢測手段，在環(huán)境[25]、食品[26]、醫(yī)學(xué)[27]等方面發(fā)揮著不可替代的作用。MXenes二維納米材料具有大的比表面積，且表面具有豐富的官能團，有利于檢測物質(zhì)的修飾。以MXenes二維納米材料為基底的生物檢測被廣泛用于小分子、金屬離子、疾病標志物等物質(zhì)的檢測。Zhang等通過熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)，實現(xiàn)了標志物-外泌體的檢測，對疾病監(jiān)測具有重要意義(圖2a)[28]。首先，二維納米材料MXenes與Cy3-CD63 aptamer通過羥基與金屬鍵之間的螯合作用結(jié)合在一起，此時Cy3-CD63 aptamer上的熒光被猝滅。當待檢測液中含有外泌體時，Cy3-CD63 aptamer會與外泌體進行特異性結(jié)合，從而會從MXenes二維納米片上脫落下來，此時Cy3-CD63 aptamer上的熒光重新恢復(fù)。此方法可以檢測出外泌體的個數(shù)為1.4×103mL-1，比傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫反應(yīng)(ELISA)靈敏度高3個數(shù)量級(圖2b)。利用表面等離子共振原理，在二維納米材料MXenes上修飾金納米顆粒等物質(zhì)(圖2c)，可以實現(xiàn)對腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)的高靈敏檢測(圖2d)[29]。MXenes二維材料除了在醫(yī)學(xué)方面的生物檢測之外，還廣泛應(yīng)用于小分子和金屬離子的檢測。例如，MXenes二維納米材料對葡萄糖、亞硝酸鹽等小分子的檢測[30, 31]。Rakhi等設(shè)計了將葡萄糖氧化酶(GOx)固定在Au/MXenes納米材料上的功能復(fù)合材料，實現(xiàn)了葡萄糖的高靈敏檢測[31]。另外，Zhu等利用金屬離子摻雜MXenes納米材料，并研究了金屬離子摻雜MXenes納米材料對共存Cd2+、Pb2+、Cu2+、Hg2+的電化學(xué)響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其靈敏度優(yōu)于以往的大多數(shù)報道[32]。以MXenes納米材料為基礎(chǔ)的生物檢測正逐步應(yīng)用于生活的各個方面，并且在當今社會發(fā)揮著重要作用。

圖2 MXenes二維納米材料用于生物檢測：(a)通過能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)檢測外泌體原理示意圖[28]，(b)Cy3-CD63 aptamer + MXenes在不同濃度外泌體中的熒光強度，(c)表面增強拉曼傳感器檢測過程示意圖，(d)CEA濃度為10-15 ～×10-9mol/L時所對應(yīng)的SPR譜圖[29]Fig.2 Two-dimensional MXenesused in biomedicine detection:(a) schematic diagram of detection exosomes by fluorescence resonance energy transfer(FRET), (b) FL intensities of Cy3-CD63 aptamer + MXenes in the different concentrations of exosomes[28], (c) schematic of detection procedure of the prepared SPR biosensor, (d) SPR patterns with the CEA concentrations ranging from 10-15 to ×10-9mol/L[29]

3.2 生物成像

3.2.1 熒光成像

熒光成像是生物成像的一種重要方式，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用非常廣泛。近年來，基于二維納米材料的熒光成像發(fā)展非常迅速，如二硫化鉬量子點、氮化硼量子點、石墨烯量子點等[33-35]。MXenes二維納米材料的熒光成像發(fā)展卻較為緩慢，其主要受到熒光MXenes納米材料制備技術(shù)的限制。Xue等利用單層的MXenes納米片，通過水熱法一步制造了MXenes量子點(MQDs)[36]，并且可以通過調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度控制MQDs的尺寸(圖3a)。制備的MQDs分散良好、尺寸均一、形貌均勻，生物相容性好且能進行良好的細胞熒光成像。Zhou等成功研制了一種兩親性MXenes量子點的制備方法[37]，利用二甲基甲酰胺(DMF)對MXenes納米材料進行溶劑熱處理，所得材料在細胞中展現(xiàn)了良好的熒光成像效果。此外，Wang等研發(fā)了一種基于超細MXenes薄片的Ti3C2新型發(fā)光納米材料制備方法[38]，此方法主要通過在四甲基氫氧化銨(TMAOH)水溶液中溫和反應(yīng)的同時利用層內(nèi)切割法來制備MXenes量子點。目前得到的熒光量子點材料主要集中在綠光段，將來可以優(yōu)化工藝，開發(fā)出更多不同顏色的MXenes發(fā)光納米材料應(yīng)用于生物成像。

3.2.2 光聲成像

光聲成像(PAI)是近些年發(fā)展起來的一種新型非入侵式成像方式，主要是將光信號轉(zhuǎn)換為超聲信號進行傳輸。光聲成像較光學(xué)成像具有更多優(yōu)勢，如組織穿透深、損傷程度小、使用簡單便捷等。高效的光聲成像試劑應(yīng)具有強的光學(xué)吸收，與周圍組織相比顯示出更突出的光聲信號。MXenes二維納米材料在近紅外區(qū)具有良好的光吸收性能和優(yōu)越的光熱轉(zhuǎn)換效率，是一種理想的光聲試劑。Dai等利用MnOx/Ti3C2-SP納米材料進行光聲成像實時導(dǎo)航，并指導(dǎo)腫瘤的光熱治療(圖3b)[39]。

3.2.3 X射線計算機斷層掃描成像

X射線計算機斷層掃描成像(CT)是一種非常實用的診斷成像技術(shù)，具有高分辨、無創(chuàng)、能生成三維圖像便于觀察診斷等優(yōu)勢，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床診斷中。高原子序數(shù)無機材料對X射線有較強的吸收，可進行CT成像，利用MXenes納米材料金屬組成成分豐富這一特點，MXenes納米材料可獨自作為一種理想的CT造影劑(圖3c)[40]。

圖3 MXenes二維納米材料用于生物成像：(a)MQDs的制備原理圖[36]，(b)MnOx/Ti3C2-SP的體外光聲成像[39]，(C)腫瘤組織靜脈注射MnOx/Ta4C3-SP復(fù)合納米片前后的CT成像[40]Fig.3 Two-dimensional MXenes used in bioimaging:(a)schematic diagram for the preparation of MQDs[36], (b) PA imaging by MnOx/Ti3C2-SP[39], (c) CT contrasts of tumor tissue before and after intravenous injection administration of MnOx/Ta4C3-SP composite nanosheets[40]

3.2.4 多模態(tài)成像

單一的成像方式遠遠不能滿足生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，因此近年來研究者開發(fā)了兩種或兩種以上的成像方式，即多模態(tài)成像。多模態(tài)成像在前期診斷和后期治療中都可進行更好的監(jiān)測并提供豐富的影像學(xué)信息，從而指導(dǎo)腫瘤治療。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，基于MXenes二維納米材料的多模態(tài)成像技術(shù)得到了快速的發(fā)展。Tang等通過原位生長的方法，在Ti3C2納米片上得到了Ti3C2@Au復(fù)合材料[41]，實現(xiàn)了光聲成像與CT成像的雙重成像(圖4a和4b)，并且光聲成像的靈敏度將隨著金殼層的增加大大提高。利用Ti3C2納米片負載MnOx或Fe3O4納米顆粒，也成功實現(xiàn)了PAI和磁共振成像(MRI)的雙重成像，用于腫瘤治療過程的監(jiān)測。相比于單一的光聲成像，PAI與MRI的雙重成像更清晰、更準確，并且能更好地用于腫瘤的診療[39]。另外，將Ta4C3納米片負載MnOx，實現(xiàn)了光聲成像、CT成像和磁共振成像的三模態(tài)成像，提供了更加豐富的影像學(xué)信息，可以更準確地指導(dǎo)腫瘤的診斷與治療，如圖4c所示[40]。

圖4 MXenes二維納米材料用于多模態(tài)成像：(a)腫瘤部位不同時間點的光聲成像，(b)Ti3C2@Au在體內(nèi)外的CT成像[41]，(c)MR/CT/PA 成像指導(dǎo)的光熱治療[40]Fig.4 Two-dimensional MXenes used in multimodal imaging: (a) PAI images of the different time in tumor, (b) CT images of Ti3C2@Au in vitro and vivo[41], (c) MR/CT/PA imaging-guided efficient PTT ablation of cancer[40]

3.3 腫瘤治療

3.3.1 藥物載體

因為MXenes二維納米材料具有獨特的片層結(jié)構(gòu)，其也是一種理想的藥物載體，可以攜載抗腫瘤治療藥物到達腫瘤部位，從而在影像指導(dǎo)下實現(xiàn)精準的腫瘤藥物治療。Liu等利用Ti3C2納米片與阿霉素(DOX)表面電荷的差異，通過靜電吸附實現(xiàn)了腫瘤治療藥物DOX的附載(圖5a和5b)，裝載率達到84.2%，從而通過Ti3C2納米片的攜載運輸作用到達腫瘤部位。通過腫瘤內(nèi)部酸性的微環(huán)境實現(xiàn)敏感藥物DOX的釋放，達到腫瘤藥物治療的目的[42]。Han等利用類似的方法將抗腫瘤藥物DOX裝載到經(jīng)大豆磷脂修飾的Ti3C2納米片表面，裝載率可達211.8%，大大提高了抗腫瘤藥物到達腫瘤部位的富集量，實現(xiàn)了腫瘤的藥物治療(圖5c和5d)[43]。Liu等通過構(gòu)建Ti3C2-Co功能納米材料來裝載DOX,實現(xiàn)了納米材料的磁靶向和微酸響應(yīng)與熱響應(yīng)控制的藥物精準釋放[44]。目前大部分的藥物附載都是通過靜電吸附或物理吸附等非共價鍵連接的方式，藥物容易脫落、藥物釋放不可控等問題嚴重限制了MXenes納米材料作為藥物載體在腫瘤治療這一方面的應(yīng)用，因此藥物的可控釋放與共價連接等方面還需要進一步研究。

3.3.2 光熱治療

光熱治療(PTT)作為一種新型的微創(chuàng)或無創(chuàng)治療方式，對癌癥治療具有重要意義。其主要是利用光吸收性較強的物質(zhì)，使之在激光照射下將光能轉(zhuǎn)化成熱能，從而利用過高熱殺死腫瘤細胞。隨著材料科學(xué)的發(fā)展，各種新型光熱試劑逐漸被用到光熱治療中。MXenes二維納米材料具有強的近紅外吸收性能，是一種理想的光熱試劑。Lin等制備了粒徑約為150 nm的Ti3C2納米片，經(jīng)大豆磷脂修飾之后，具有良好的水溶性和生物相容性。將其經(jīng)過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，經(jīng)血液循環(huán)到達腫瘤部位，然后使用近紅外激光(波長808 nm)照射進行光熱治療[21]。治療結(jié)果顯示，注射Ti3C2納米片并進行激光照射的小鼠腫瘤消失，而未注射Ti3C2納米片的小鼠腫瘤沒有明顯改變(圖6a～6c)。Lin等利用另一種MXenes碳化鈮納米材料實現(xiàn)了在不同的近紅外激光下對腫瘤的光熱治療(圖6d)[23]。近紅外Ⅱ(NIRⅡ，激光波長1000～1300 nm)相比于近紅外Ⅰ(NIRⅠ，激光波長700～1000 nm)具有更深的組織穿透深度。將MXenes碳化鈮納米材料經(jīng)尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，使用NIRⅠ(808 nm)和NIRⅡ(1064 nm)兩個不同波長的激光對腫瘤進行光熱治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NIRⅡ照射的小鼠腫瘤治療情況比NIRⅠ的更加有效。這主要是由于在同樣的腫瘤富集量情況下，NIRⅡ具有更深的組織穿透能力(圖6e)。Shao等制備的TiN納米材料在NIRⅠ和NIRⅡ下具備同樣優(yōu)良的吸收性，在腫瘤治療中，利用NIRⅠ和NIRⅡ激光照射均得到了良好的治療效果[45]。

圖5 MXenes二維納米材料用于藥物載體研究：(a)Ti3C2 、DOX和Ti3C2-DOX的紫外吸收圖譜，(b)Ti3C2 、Ti3C2@DOX和Ti3C2@DOX@HA(Ti3C2-DOX)的電位電勢圖[42]，(c)Ti3C2 納米片的表面修飾及藥物釋放，(d)以Ti3C2為基礎(chǔ)的藥物釋放系統(tǒng)在體內(nèi)光熱與化學(xué)治療的示意圖[43]Fig.5 Two-dimensional MXenes used in drug delivery: (a) the UV-vis absorption spectra of Ti3C2, DOX and Ti3C2-DOX, (b) zeta potentials of Ti3C2, Ti3C2@DOX, and Ti3C2@DOX@HA(Ti3C2-DOX)[42], (c) scheme of surface modification and drug releasing of Ti3C2 nanosheets, (d) schematic diagram of Ti3C2-based drug delivery system[43]

圖6 MXenes二維納米材料用于光熱治療研究：(a)Ti3C2 納米片用于腫瘤的光熱治療，(b)不同治療的腫瘤部位圖像，(c)不同切片染色的光學(xué)顯微照片[21]，(d)Nb2C在NIR-I 和 NIR-II 窗口的光熱治療示意圖，(e)不同治療16天后腫瘤部位的光學(xué)照片[23]Fig.6 Two-dimensional MXenes used in PTT ablation:(a) schematic of Ti3C2 nanosheets for PTT of the tumor, (b) photographs of the tumor region in different therapy, (c) different section staining[21], (d) schematic diagram of Nb2C for photothermal therapy in different biowindows, (e) photographs of the tumor regions in 16 days after different treatments[23]

3.3.3 光動力治療

光動力治療方式是通過光敏劑在激光的照射下使之產(chǎn)生活性氧(ROS)從而殺死腫瘤細胞[46]。二維納米材料中，石墨烯量子點、黑磷納米材料等都可用于光動力治療，而MXenes二維納米材料近期也逐漸被用于光動力治療。Liu等用激光照射Ti3C2納米片，并用1,3-二苯基異苯并呋喃(DPBF)檢測ROS的產(chǎn)生情況，結(jié)果顯示，Ti3C2納米片在激光的照射下產(chǎn)生了活性氧[42]。單線態(tài)氧(1O2)的產(chǎn)生主要是電子從Ti3C2到三線態(tài)氧(3O2)的能量轉(zhuǎn)移，其原理與黑磷、石墨烯量子點的光動力作用類似。注射Ti3C2納米片并在激光照射下的實驗組，腫瘤治療效果較其他組有明顯的效果。

3.3.4 聯(lián)合治療

同成像方式一樣，單一的腫瘤治療方式一般很難滿足治療的需要，因此多種治療方式的聯(lián)合治療給腫瘤治療帶來了更大的希望?；贛Xenes二維納米材料的聯(lián)合治療有多種。首先，以光熱與化療藥物的結(jié)合?；熢谂R床應(yīng)用中使用較為普遍，但化療藥物有較大的副作用，且腫瘤部位吸收較為緩慢。在MXenes二維納米材料的攜載與光照的作用下，可以減少其副作用并提高腫瘤部位細胞對化療藥物的攝取。Han等利用Ti3C2納米片攜載抗腫瘤藥物DOX對腫瘤進行治療，結(jié)果顯示，DOX@Ti3C2-SP+Laser組腫瘤治療效果最佳[43]。通過電離輻射來誘導(dǎo)細胞DNA損傷從而使細胞凋亡的放療也可以與光熱治療結(jié)合。腫瘤部位氧含量低，這大大限制了放療的結(jié)果，而光熱治療可以促進血液的循環(huán)，增加氧含量，從而促進了放療的治療療效。Tang等構(gòu)建了Ti3C2@Au功能納米材料[41]，實現(xiàn)了光熱治療與放射治療(RT)的聯(lián)合治療，并且Ti3C2@Au+PTT+RT的治療效果相較于其他治療組最為優(yōu)異(圖7a和7b)。最后，利用MXenes二維納米材料實現(xiàn)兩種以上的聯(lián)合治療方式，提高腫瘤治療的效率,并降低藥物自身的毒副作用。Liu等通過靜電作用在Ti3C2納米片上吸附治療藥物阿霉素(DOX)，實現(xiàn)光熱-光動力-化療的聯(lián)合治療方式(圖7c)[42]，治療組治療效果非常明顯(圖7d)。聯(lián)合治療的方式可以避免單一治療方式的劣勢，提高腫瘤的治療效果。

4 MXenes納米材料的生物安全性研究

納米材料的生物毒性、生物降解性、生物代謝等安全性問題，都是決定其能否應(yīng)用于納米生物醫(yī)學(xué)的前提。MXenes是一種新型的二維納米材料，實驗研究表明，大部分MXenes納米材料的毒性低、生物降解性好，并且可以代謝排出體外。Feng等通過酸刻蝕的方法制備了Mo2C納米片，并研究了不同的pH值(3.4～11.4)下Mo2C納米片在磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中的降解程度[47]。從圖8a可以看出，在堿性條件下Mo2C納米片分解得最快，而在人體正常pH值下(～7.4)基本上經(jīng)過24 h就降解完全。透射電鏡(TEM)更加直觀地證實了Mo2C納米片的分解過程(圖8b)。此外，將Mo2C納米片置于含有10%FBS的1640培養(yǎng)基溶液中，同樣發(fā)現(xiàn)Mo2C納米片具有良好的生物降解性。Mo2C納米片的生物毒性通過小鼠的體重、飲食、排泄、精神狀態(tài)以及后續(xù)的組織切片、血生化及血常規(guī)等進行觀察，沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，進一步證實了所合成的可降解Mo2C納米片具有良好的生物安全性。此外，對于Nb2C二維納米材料，細胞水平與活體水平都很好地證實了Nb2C納米材料沒有明顯的毒性[23]。因此，部分MXenes納米材料毒性低、可降解，是一類十分有潛力的生物納米材料。

圖8 MXenes二維納米材料的生物安全性[47]：(a) Mo2C-PVA 納米片在不同pH值(3.4～11.4)的PBS中不同時間點的紫外吸收圖譜和相應(yīng)的光學(xué)照片，(b) Mo2C-PVA 納米片在PBS(pH=7.4)中不同時間的TEM照片F(xiàn)ig.8 The biosafety of two-dimensional MXenes: (a)degradation process of Mo2C-PVA nanoflakes dispersed in PBS with different pH values ranging from 3.4 to 11.4, as observed by UV-vis-NIR absorption spectra and corresponding digital photographs at a series of designed time points, (b)TEM images of the degradation product of Mo2C-PVA incubated in PBS (pH 7.4) at various time points

5 結(jié) 語

綜上所述，MXenes納米材料作為二維納米材料家族中的一位新秀，在納米生物醫(yī)學(xué)方面得到了快速發(fā)展。本文簡要介紹了MXenes納米材料包括過渡金屬碳化物、氮化物和碳氮化合物在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。與傳統(tǒng)的二維材料類似，這些MXenes納米材料有著比表面積大、近紅外吸收強等優(yōu)點，所不同的是其組成成分可調(diào)，并且部分可以被氧化從而實現(xiàn)生物降解，在腫瘤高效治療方面發(fā)揮了重要作用。

雖然近年來大量的研究表明MXenes納米材料具有重要的應(yīng)用前景，但是目前還存在諸多的問題。如應(yīng)著力發(fā)展更加安全、高效、簡單、綠色的制備方式，摒棄危險低效的含氟制備方式；在表面修飾問題上應(yīng)更加注重共價連接的修飾方法，避免通過靜電吸附和物理吸附的非共價連接方式，這樣在藥物運載方面也可以實現(xiàn)藥物釋放的可控性，減小副作用；在腫瘤治療方面應(yīng)實現(xiàn)多模態(tài)成像與聯(lián)合治療方式的結(jié)合，避免單一成像與單一治療的短板。此外，材料的生物安全性仍然是非常重要的一部分。雖然大部分實驗顯示MXenes納米材料毒性低、可降解，但是降解產(chǎn)物的毒性仍然需要進一步研究。在未來的研究中應(yīng)更加注重這些現(xiàn)實的問題。相信隨著科技發(fā)展和人們的不懈努力，MXenes二維納米材料在生物醫(yī)學(xué)方面將發(fā)揮它獨特的優(yōu)勢，為癌癥的早期診斷與治療提供新的可能。