睡眠時間與冠心病發(fā)病及死亡風(fēng)險前瞻性研究的Meta 分析

張欣，汪妍，范聰，關(guān)暢，史云聰，楊東鋼，郭藝芳

冠心病是最常見的心血管疾病之一，其高致殘率及高致死率給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，做好冠心病的預(yù)防和風(fēng)險管理有重要意義[1]。睡眠不足和過度睡眠等問題已越來越普遍，目前研究睡眠時間與冠心病風(fēng)險關(guān)系的Meta 分析雖有不少報道，但結(jié)果不完全一致，另外，Wang 等[2]研究之前的Meta 分析[3]并未使用劑量-反應(yīng)方法分析二者關(guān)系，Wang 等[2]雖然引用了劑量-反應(yīng)方法，但該研究是將睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險的所有研究歸納到一起分析與冠心病總風(fēng)險的相關(guān)性，未將睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險相關(guān)研究分別進行量效Meta 分析。本研究在既往Meta 分析的基礎(chǔ)上進一步納入近幾年新發(fā)表的相關(guān)前瞻性隊列研究，進行全面的系統(tǒng)評價和量效Meta 分析，進一步量化睡眠時間與冠心病發(fā)病及死亡風(fēng)險的關(guān)系，為冠心病及其不良結(jié)局的預(yù)防控制提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

文獻檢索：中文檢索主題詞為“睡眠時間或睡眠時長”、“冠心病、心肌梗死、心絞痛、急性冠脈綜合征、缺血性心肌病”，英文檢索主題詞為“sleep duration”、“coronary heart disease、myocardial infarction、ischemic heart disease、acute coronary syndrome、angina”。全面檢索EMBASE、PubMed、Cochrane、Web of Science、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫從建庫至2020 年6 月28 日之前發(fā)表的有關(guān)睡眠時間與冠心病關(guān)系的前瞻性隊列研究。同時，手工檢索所選文獻的參考文獻，并對未發(fā)表的文獻進行相應(yīng)檢索，必要時聯(lián)系作者。

文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為來自人群或社區(qū)的非冠心病成年人；（2）暴露因素為含有3 組及以上的睡眠時間；（3）結(jié)局指標(biāo)為睡眠時間與冠心病風(fēng)險相關(guān)的RR、OR、HR 及95%CI；（4）研究類型為前瞻性隊列研究；（5）隨訪時間大于3 年。

文獻排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表或資料質(zhì)量較差，未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；（2）內(nèi)容不相關(guān)的研究；（3）綜述、評論、摘要、病例報道等文獻及動物實驗等基礎(chǔ)研究；（4）未報道調(diào)整其他危險因素后的效應(yīng)指標(biāo)（RR、OR、HR 及95%CI）；（5）排除冠心病、睡眠呼吸暫停綜合征等患者人群以及特殊人群如妊娠女性等。

文獻篩選與質(zhì)量評價：由兩位研究者獨立按照標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，如有異議由第三位研究者參與解決。文獻質(zhì)量評價采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用Stata16.0、Review Manager 5.3軟件進行分析，提取文獻中調(diào)整混雜因素后的相關(guān)OR、RR 或HR 及其95%CI 信息。在此Meta 分析中，使用了RR 和95%CI 來評估睡眠時間對冠心病風(fēng)險的影響，并將OR、HR 視為與RR 等效[2]。用Q 檢驗和I2進行異質(zhì)性檢驗并評估納入研究的異質(zhì)性大小。當(dāng)I2≤50%，P>0.1 時，認(rèn)為研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，反之采用隨機效應(yīng)模型，必要時進行亞組分析、敏感度分析和Meta 回歸來判斷異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚通過漏斗圖定性及Begg's 和Egger's 檢驗定量判斷。劑量反應(yīng)Meta 分析采用“兩步法”實施[4]。當(dāng)納入研究未報道暴露時間的均數(shù)或中位數(shù)時，取各暴露水平組的組中值作為該組時間的平均暴露劑量；當(dāng)最低劑量組和最高劑量組為開區(qū)間時，定義其暴露劑量的區(qū)間長度與相鄰組別一致，取此區(qū)間的中間點作為平均暴露劑量。將所有研究中時間的參照組轉(zhuǎn)化為最低劑量后，再進行數(shù)據(jù)擬合。先用相應(yīng)回歸模型計算出每個研究對象每單位時間增加與冠心病發(fā)病或死亡風(fēng)險的關(guān)系，再結(jié)合擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果選擇相應(yīng)的模型合并上一步計算出的每項研究的風(fēng)險，再采用回歸參數(shù)檢驗判斷是否存在線性關(guān)系，當(dāng)P>0.05 時，呈線性關(guān)系，反之為非線性關(guān)系，并擬合圖形。

2 結(jié)果

納入文獻的基本特征：初檢文獻859 篇，剔除重復(fù)文獻、綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗等得到693 篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要后剔除653 篇內(nèi)容不符合文獻，得到初篩文獻40 篇，閱讀全文后剔除內(nèi)容不吻合、未給出結(jié)局統(tǒng)計量及重復(fù)發(fā)表的19 項研究后最終納入21 篇[5-25]，文獻篩選流程見圖1。文獻質(zhì)量均較高，NOS 評分8 分以上文獻15 篇（71.4%）。其中14 篇與冠心病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，7 篇與死亡風(fēng)險相關(guān)，樣本量分別為899 323 例、700 814 例。睡眠參照時間多為7.0～8.0 h/d。當(dāng)某項研究報告了3 組以上睡眠時間（如<4.0 h/d、4.0～5.9 h/d、6.0～6.9 h/d……）時，使用Meta 分析將短睡眠時間的RR 值和長睡眠時間RR 值分別合并，常規(guī)Meta 分析最終納入3 組睡眠時間的結(jié)果。納入文獻的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

Begg's 檢驗和 Egger's 檢驗結(jié)果提示短睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險研究（Begg's：P=0.650；Egger's：P=0.148）、長睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險研究（Begg's：P=0.225；Egger's：P=0.834）、短睡眠時間與冠心病死亡風(fēng)險研究（Begg's：P=0.533；Egger's：P=0.903）、長睡眠時間與冠心病死亡風(fēng)險研究（Begg's：P=0.755；Egger's：P=0.449），均不存在明顯發(fā)表偏倚。

常規(guī)Meta 分析結(jié)果（圖2～5）：與參照組比較，短睡眠時間增加14%的冠心病發(fā)病風(fēng)險（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19）和16%的死亡風(fēng)險（RR=1.16，95%CI：1.01～1.33）；長睡眠時間增加8%的冠心病發(fā)病風(fēng)險（RR=1.08，95%CI：1.01～1.16）和24%的死亡風(fēng)險（RR=1.24，95%CI：1.09～1.41）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，性別是異質(zhì)性主要來源，長睡眠時間增加了男性冠心病的發(fā)病風(fēng)險（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27，P=0.008），女性未見此影響；長、短睡眠時間均增加女性冠心病的死亡風(fēng)險（RR=1.39，95%CI：1.18～1.62，P<0.001）、（RR=1.29，95%CI：1.10～1.51，P=0.002），男性未見此影響。

表1 納入文獻的基本特征

（續(xù)表1）

劑量反應(yīng)Meta 分析結(jié)果（圖6、圖7）：睡眠時間與冠心病風(fēng)險呈非線性劑量反應(yīng)關(guān)系（非線性檢驗：χ2=33.63，P<0.001），呈U 型關(guān)系。與參照睡眠時間7.0 h/d 相比，睡眠時間為6.5～8 h/d 時冠心病發(fā)病風(fēng)險最低，睡眠時間<6.5 h/d 或>8 h/d 時，冠心病的發(fā)病風(fēng)險會明顯遞增，睡眠時間<5.0 h/d 或>10 h/d 時，冠心病的發(fā)病風(fēng)險可分別升至23%、22%（RR=1.23，95%CI：1.14～1.32；RR=1.22，95%CI：1.07～1.39）。與 參照睡眠時間7.0 h/d 相比，睡眠時間為6.5～7.5 h/d 時冠心病死亡風(fēng)險最低，睡眠時間<6.5 h/d 或>7.5 h/d 時，冠心病的死亡風(fēng)險會明顯遞增，睡眠時間<5.0 h/d或>9 h/d 時，冠心病的發(fā)病風(fēng)險會分別升至29%、37%（RR=1.29，95%CI：1.06～1.58；RR=1.37，95%CI：1.08～1.71）。綜上，睡眠時長越極端冠心病風(fēng)險越高；與參照睡眠持續(xù)時間7.0 h/d 比較，睡眠持續(xù)時間為5.0 h/d 時，冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險分別增加23%、29%；睡眠持續(xù)時間為10.0 h/d 時，冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險分別增加17%、66%。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 短睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險的Meta 分析森林圖

圖3 長睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險的Meta 分析森林圖

圖5 長睡眠時間與冠心病死亡風(fēng)險的Meta 分析森林圖

圖6 睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險量效Meta 分析結(jié)果

圖7 睡眠時間與冠心病死亡風(fēng)險量效Meta 分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險均呈U 型關(guān)系，且睡眠時間對冠心病死亡風(fēng)險的影響高于對發(fā)病風(fēng)險的影響，此差異在長睡眠時間中更加明顯。本研究的常規(guī)Meta 分析結(jié)果與Yang 等[3]研究結(jié)果近似（與參照組比較，短睡眠時間增加冠心病10%的發(fā)病風(fēng)險和25%的死亡風(fēng)險；長睡眠時間增加冠心病3%的發(fā)病風(fēng)險和26%的死亡風(fēng)險），Yang 等[3]研究中長睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性不明顯，但有風(fēng)險增加趨勢。量效Meta 分析結(jié)果與Wang 等[2]的研究一致，睡眠時間為7.0～8 .0 h/d 時冠心病風(fēng)險（發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險的合并風(fēng)險）最低，睡眠時間越極端冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險越高。適當(dāng)?shù)乃邥r間在冠心病的預(yù)防中也起重要作用。

睡眠時間與冠心病相關(guān)聯(lián)的具體機制很復(fù)雜，睡眠時間短與冠心病相關(guān)聯(lián)的可能的機制包括：睡眠時間短與生長激素釋放肽水平升高，瘦素水平下降，血糖、血壓、膽固醇等冠心病危險因素的水平增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，皮質(zhì)醇分泌的增加，生長激素代謝的改變，冠心病相關(guān)的炎性標(biāo)記物增多，免疫功能低下等相關(guān)[26]。

長睡眠時間和冠心病風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)機制尚不完全清楚，可能與精神壓力及較低的身體素質(zhì)相關(guān)，或可能會增加纖維蛋白原含量并促進炎癥和凝血發(fā)生[27]。

本研究的優(yōu)勢：（1）所納入的研究類型均為前瞻性隊列研究，消除了回顧性研究中可能關(guān)注的選擇偏倚和回憶偏倚。（2）所納入研究的平均質(zhì)量得分為7.8，可以確保本研究的高質(zhì)量。故本研究結(jié)果可靠性較好，無發(fā)表偏倚。（3）本研究量化了睡眠時間與冠心病發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險的關(guān)系，使之得以更加清晰、直觀、明了地展示。

本研究的局限性：（1）所有研究的睡眠時間都經(jīng)參與者自我報告，與多導(dǎo)睡眠圖的金標(biāo)準(zhǔn)相比，可能無法提供更多客觀的指標(biāo)，但是，多導(dǎo)睡眠圖可能不適用于大型隊列研究。（2）不同研究中“短”、“參考”和“長”睡眠的定義不同，無法進行充分的比較。（3）盡管每項研究都考慮了一些協(xié)變量，但由于方法上的差異，可能會在研究中引入異質(zhì)性。（4）睡眠時間可能無法完全反映睡眠規(guī)律性，未來應(yīng)增加睡眠規(guī)律性和冠心病關(guān)系的研究。

本Meta 分析的結(jié)果表明，睡眠時間與冠心病風(fēng)險呈U 型關(guān)系，睡眠時間短和睡眠時間長增加冠心病死亡風(fēng)險，尤其在女性中。并進一步研究證實了極端睡眠時間加速冠心病患者死亡的推測。保持適當(dāng)?shù)乃邥r間在冠心病的預(yù)防中起重要作用。目前相關(guān)指南尚未充分闡述這一問題，醫(yī)療保健人員和健康教育者應(yīng)對健康睡眠予以足夠的重視。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突