二甲雙胍對老年非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者心血管事件及血清相關(guān)指標(biāo)的影響

梁曉 肖麗紅 熊小奇

(1柳州市柳鐵中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西 柳州 545007；2柳州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；3柳州市柳鐵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科)

冠心病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的老年性疾病之一，嚴(yán)重威脅老年人群的生命及生存質(zhì)量〔1〕。包括糖尿病在內(nèi)，吸煙、肥胖、高血壓和高脂血癥是冠心病的重要危險(xiǎn)因素〔2〕。二甲雙胍是目前國內(nèi)外糖尿病治療指南推薦的一線降糖藥物，同時具有心血管保護(hù)作用，在具有上述心血管高危因素的糖尿病患者中，應(yīng)用二甲雙胍可達(dá)到類似他汀類藥物的療效，或聯(lián)合他汀類藥物以獲得更好的療效〔3〕。但二甲雙胍在非糖尿病患者中的作用仍不明確。大量臨床數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍的心臟保護(hù)作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究，其可能涉及對血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血脂和全身慢性炎癥的多重作用〔4～6〕。本研究擬分析二甲雙胍對老年非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者心血管事件及血清相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 對象及方法

1.1對象 選取2019年5月至2020年5月柳州市柳鐵中心醫(yī)院住院或門診的60歲以上患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腹型肥胖(腰/臀比男性>0.90，女性>0.85)或肥胖〔體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2〕；②胰島素抵抗：非糖尿病人群空腹靜脈血胰島素上四分位數(shù)定義為有胰島素抵抗，本研究根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果定為>20 mU/L。所有入選對象至少含上述兩個條件之一同時具備下述心血管危險(xiǎn)因素一個以上：③每天吸煙一支以上或持續(xù)或累計(jì)1年以上每周吸煙一支以上，包括目前吸煙(近1個月內(nèi)仍在吸煙)和過去吸煙 (戒煙時間大于1個月)；④血脂異常：總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L；⑤高同型半胱氨酸血癥：空腹血漿同型半胱氨酸≥10 μmol/L；⑥高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；⑦早發(fā)冠心病家族史：包括任何直系親屬(父母、兄弟姐妹、子女)中年齡<55歲的男性親屬或<65歲的女性親屬有心絞痛、心肌梗死、無明顯原因的心源性猝死、曾接受冠狀動脈旁路移植手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)。排除具有下述任何一項(xiàng)者：①糖尿病患者：按2017年中國2型糖尿病防治指南糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)至少兩次不同時間空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，或口服75 g葡萄糖2 h或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L〔7〕；②已臨床確診心絞痛或心肌梗死的冠心病患者；③有嚴(yán)重肝腎功能損害或腫瘤等疾病；④服用二甲雙胍后出現(xiàn)肝功能明顯損害或不能耐受腹瀉、惡心等藥物副反應(yīng)；⑤臨床資料不完全而無法統(tǒng)計(jì)者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)且所有參與者簽署書面知情同意。

1.2干預(yù)方法 將納入對象按照簡單隨機(jī)抽樣法分為試驗(yàn)組100例和對照組100例，根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果將兩組分別分為有大血管病變〔頸動脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)≥1.0〕和無大血管病變(cIMT<1.0)兩個亞組，所有患者根據(jù)不同危險(xiǎn)因素予相應(yīng)戒煙、適當(dāng)運(yùn)動、降血脂等基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)隨餐口服，每次500 mg，每日2次。對照組口服安慰劑，其外形、氣味、顏色、用法均與二甲雙胍片一致，療程12個月。

1.3評價方法 收集患者臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓史、冠心病家族史及用藥史?？崭?fàn)顟B(tài)下測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，并計(jì)算BMI和腰臀比，采用全自動生化分析儀測定血糖、血漿胰島素、TC、HDL-C、LDL-C、血漿同型半胱氨酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶。治療前，治療后1、3、6、12個月所有患者禁食一晚，次日清晨采取靜脈血10 ml待用，對患者胰島素抵抗情況、血脂、血清炎癥因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行評價，治療后12個月對患者心血管事件進(jìn)行評估。胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相法，餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法，胰島素抵抗指數(shù)采用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)公式，HOMA-IR=空腹血糖×血胰島素/22.5。血管內(nèi)皮舒張功能：一氧化氮(NO)采用硝酸還原酶法，內(nèi)皮素(ET)-1采用放射性免疫法，血管擴(kuò)張率(FMD) 采用美國 GE 公司生產(chǎn)的 LOGIQ F8 彩色多普勒超聲診斷儀分別測量安靜狀態(tài)下舒張末期(N1)、反應(yīng)性充血試驗(yàn)(血壓計(jì)袖帶加壓至300 mmHg后驅(qū)血4 min，放氣1 min測量，N2)，F(xiàn)MD=(N2-N1)/ N1×100%，取同一部位3次測量的平均值。炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細(xì)胞介素(IL)-6，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。治療前，治療后1、3、6、12個月通過頸動脈超聲測定cIMT，治療后12個月時統(tǒng)計(jì)心血管事件發(fā)生情況，包括心源性死亡、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0 軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、重復(fù)測量方差分析，使用組內(nèi)方差分析比較時間主效應(yīng)及時間和分組的交互作用，當(dāng)不符合球形假設(shè)時使用校正檢驗(yàn)，校正系數(shù)<0.7時使用格林豪斯-蓋斯勒法校正，校正系數(shù)≥0.7時使用辛-費(fèi)德特法校正，使用組間方差分析比較不同分組的主效應(yīng)，當(dāng)時間與分組之間有顯著交互作用時，直接在各時間點(diǎn)比較分組因素獨(dú)立效應(yīng)并進(jìn)行兩兩比較；當(dāng)時間與分組之間無交互作用時，直接進(jìn)行各分組及時間點(diǎn)的主效應(yīng)兩兩比較。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 試驗(yàn)組及對照組年齡、性別比例、BMI、高血壓、吸煙史及用藥史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪期間試驗(yàn)組及對照組分別有6例及9例失訪，治療期間無患者出現(xiàn)不能耐受或肝功能嚴(yán)重異常以致終止試驗(yàn)的情況，因此對185例完成隨訪的患者進(jìn)行后續(xù)分析。見表1。

2.2各組治療前后胰島素抵抗、血脂情況比較 隨治療時間延長，兩組HbA1c、2 h PG及HOMA-IR水平顯著下降，且無大血管病變患者治療后6、12個月試驗(yàn)組均顯著低于對照組(均P<0.05)，有大血管病變患者治療后3、6、12個月試驗(yàn)組均顯著低于對照組(均P<0.05)。隨治療時間延長，兩組TC及LDL-C水平顯著下降，HDL-C水平顯著上升，治療后3、6、12個月試驗(yàn)組TC及LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)；有大血管病變患者治療后6、12個月試驗(yàn)組HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 基線資料比較〔n(%)〕

表2 各組治療前后胰島素抵抗、血脂情況比較

2.3各組治療前后血管內(nèi)皮功能及炎癥因子比較 隨治療時間延長，兩組NO及FMD水平顯著上升，ET-1水平顯著下降，治療后試驗(yàn)組NO及FMD均顯著高于對照組，ET-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。隨治療時間延長，兩組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平顯著下降，無大血管病變患者治療后6、12個月試驗(yàn)組IL-6及hs-CRP水平顯著低于對照組，治療后1、3、6、12個月試驗(yàn)組TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)；有大血管病變患者治療后1、3、6、12個月試驗(yàn)組TNF-α及IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)，治療后6、12個月試驗(yàn)組hs-CRP水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后血管內(nèi)皮功能及炎癥因子比較

2.4各組心血管事件比較 觀察期間無受試對象發(fā)生心源性死亡，無大血管病變患者中試驗(yàn)組及對照組分別有1例(2.3%)及2例(5.6%)發(fā)生心絞痛，兩組心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.589)；有大血管病變患者中試驗(yàn)組有2例(3.9%)發(fā)生心絞痛，對照組發(fā)生心絞痛、心肌梗死及心力衰竭分別為2例(3.6%)、2例(3.6%)及1例(1.8%)，兩組心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.440)，隨治療時間延長(治療前，治療后1、3、6、12個月)，有大血管病變患者試驗(yàn)組〔(1.5±0.2)、(1.5±0.1)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)、(1.1±0.2)mm〕及對照組〔(1.5±0.2)、(1.5±0.2)、(1.4±0.3)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)mm〕cIMT均下降(F時間=4.335，P=0.021；F組間=3.996，P=0.032；F交互=0.567，P=0.488)；治療后6、12個月試驗(yàn)組cIMT顯著低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

二甲雙胍對糖尿病患者胰島素抵抗的改善作用已成為共識，近年來，美國一項(xiàng)研究顯示其也可改善非糖尿病患者的胰島素抵抗〔8〕，本研究結(jié)果與之相符，且有大血管病變患者在治療3個月時即顯示出優(yōu)于對照組的療效，與無大血管病變組的6個月顯效時間相比獲益更早，這可能在于有大血管病變的患者對于二甲雙胍介導(dǎo)的內(nèi)源性葡萄糖生成更為敏感所致〔9〕。Eppinga等〔10〕報(bào)道顯示，非糖尿病心肌梗死患者使用二甲雙胍4個月后可降低血清LDL水平，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其可降低非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者的血脂水平，這有助于提高冠心病的一級預(yù)防水平。 二甲雙胍可通過血管內(nèi)皮生長因子及其受體來抑制高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡〔11〕，本研究直接在整體水平探討了其對老年患者血管內(nèi)皮功能的作用，從結(jié)果看，二甲雙胍能升高患者NO及FMD水平，降低其ET-1水平，降低血管緊張性，改善血管功能。最近的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)指出二甲雙胍可降低高血壓大鼠血漿TNF-α水平，且與血糖的改變無關(guān)，從而改善了高血壓中受損的心臟自主神經(jīng)參數(shù)，且產(chǎn)生抗炎和抗氧化作用，提示其在心血管疾病中的潛在價值〔12〕，本研究證實(shí)了二甲雙胍在非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者中的抗炎效應(yīng)。

盡管無論有無大血管病變使用二甲雙胍的患者心血管事件發(fā)生率均略低于對照組，但試驗(yàn)組及對照組心血管事件發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能在于本研究納入對象均為具有高危因素的臨床前期患者，擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時間可能有助于發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對此類高危患者的保護(hù)作用，結(jié)合血清指標(biāo)結(jié)果及既往文獻(xiàn)，二甲雙胍對患者心血管事件的預(yù)防作用可能在于：①通過改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)心肌能量代謝〔13〕；②促進(jìn)血脂代謝防止脂質(zhì)沉積，防止大血管病變；③改善血管內(nèi)皮功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡及心臟纖維化；④同時對心血管炎癥反應(yīng)也具有抑制效應(yīng)，延緩心血管事件的發(fā)展〔14〕。本研究尚存在幾處不足：①本研究采用cIMT作為患者大血管病變分組標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)研究可采用腹主動脈或冠脈內(nèi)膜厚度等其他大血管影像學(xué)指標(biāo)提高結(jié)果的穩(wěn)定性；②由于本院所納入樣本量有限，后續(xù)研究需計(jì)算樣本量并擴(kuò)大研究對象數(shù)量，有條件時可實(shí)施多中心研究；③本研究僅設(shè)立了安慰劑對照，如有條件后期將設(shè)立接受其他降糖藥治療的患者作為同期對照。

綜上，鑒于二甲雙胍表現(xiàn)出的多方面非血糖依賴性藥理學(xué)效應(yīng)，探討其對非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者的益處有助于挖掘其新潛在療效，提高該類患者的早期預(yù)防效果〔15〕，本研究報(bào)道了二甲雙胍對老年非糖尿病心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者胰島素抵抗、血脂、血管內(nèi)皮功能及血清炎癥因子的改善作用，對患者心血管事件的預(yù)防作用，給后續(xù)二甲雙胍的藥理機(jī)制研究及其臨床應(yīng)用提供了參考。