乳腺癌改良根治術后放療誘發(fā)放射性肺炎的危險因素分析

張 豪，林權冰，池 周

(溫州市中心醫(yī)院放療科，浙江 溫州 325000)

乳腺癌是威脅全球女性生命健康的惡性腫瘤之一，受婚育年齡推遲等因素影響，乳腺癌的發(fā)病率有增長趨勢。據(jù)2020年美國最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示乳腺癌位居女性惡性腫瘤新發(fā)病例首位，新增276 480人，占惡性腫瘤的30%，而死亡排序中位于第2位(42 170人，占15%)，僅次于肺支氣管癌[1]。隨著我國醫(yī)療條件的進步，改良根治術后患者的生存時間顯著提高，對于存在術后高危因素的患者，放射治療是有效的補充治療方案[2]。放射性肺炎(radioactive pneumonia，RP)是乳腺癌改良根治術后放療最為常見、預后較差的并發(fā)癥之一，既往已有相關研究證實放療劑量、肺受量等指標是放射性肺炎的高危因素[3]。大分割放療等放射治療技術的進展，乳腺癌的綜合治療模式的改變，患者一般臨床資料、放療參數(shù)等指標是否與放射性肺炎的發(fā)生相關尚不明確。本研究探討乳腺癌改良根治術后放療誘發(fā)放射性肺炎的相關因素，可為放射性肺炎的預防提供理論參考。

1資料與方法

1.1研究對象

收集2017年12月至2019年12月于溫州市中心醫(yī)院就診符合標準的120例乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)組織病理學證實為乳腺癌(包括原位癌)；②經(jīng)影像學評估臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；③接受乳腺癌改良根治術；④術后有放射治療指征，且接受規(guī)范放射治療；⑤年齡<70歲，參照美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Oncology Cooperative group，ECOG)標準評分為0～1分。排除標準：①術后切緣陽性；②未按計劃完成放射治療療程；③既往有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等不可控制的呼吸系統(tǒng)疾病；④長期服用糖皮質(zhì)激素類藥物；⑤近6個月患者患急性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2放射治療方法

定位方法：采用真空墊固定，Discovery CT590大孔徑模擬CT定位機掃描，掃描范圍從舌骨水平至健側乳腺皺褶下2cm或患側術后引流口下緣2cm，掃描層厚5mm；將掃描的圖像由CT模擬工作站傳輸至Varian Eclipse TPS，并進行靶區(qū)、危及器官(organ at risk,OAR)和正常器官的勾畫。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為患側胸壁和患側鎖骨上區(qū)域，其中鎖骨上野范圍：上界為環(huán)狀軟骨下緣、下界至腔內(nèi)靜脈與鎖骨下靜脈融合處、前界為胸鎖乳突肌內(nèi)側、后界為斜角肌前緣、內(nèi)側界包括頸內(nèi)靜脈；胸壁野范圍：上界為鎖骨頭下緣、下界為健側乳腺皺褶、前界為體表皮膚、內(nèi)側界不超過胸骨旁。放療處方劑量為2.0Gy/次，共25次，總劑量為50Gy(常規(guī)分割)；或處方劑量2.66Gy/f，共16次，總劑量42.56Gy(大分割)。正常組織和OAR的勾畫按照RTOG標準，要求95%PTV體積接受100%以上的處方劑量，OAR劑量限制為：脊髓<45Gy、50%心臟體積≤40Gy、50%食管體積≤55Gy、25%患側肺部體積≤20Gy。

1.3評價標準

放射性肺損傷診斷標準：按照1995年美國腫瘤放射治療協(xié)作組制定的放射性肺損傷標準中的分級。0級：臨床無癥狀；Ⅰ級：放射治療過程中出現(xiàn)輕度干咳或者勞累后出現(xiàn)呼吸困難；Ⅱ級：出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，對麻醉性止咳藥有效，輕度活動后即可誘發(fā)呼吸困難，休息后可無呼吸困難；Ⅲ級：放射治療過程中出現(xiàn)嚴重咳嗽，患者處于靜息狀態(tài)下仍出現(xiàn)明顯的氣喘、氣促、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀，平喘等常規(guī)藥物改善不明顯，糖皮質(zhì)激素治療有效；Ⅳ級：出現(xiàn)嚴重的呼吸困難，需吸氧或者輔助通氣，甚至因通氣障礙出現(xiàn)死亡。放射性肺炎定義為放射性肺損傷≥Ⅰ級。

1.4觀察指標

分別在放療前、放療中及放療結束后予以胸部CT檢查，收集患者的資料。一般臨床資料：年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、血紅蛋白、分期、化療與否、內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術；劑量學參數(shù)指標：計劃靶體積(planning target volume，PTV)、全肺受照射劑量、患者肺放療劑量、患側肺受照射劑量、雙肺平均受照射劑量等指標。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，放射性肺炎的發(fā)生率采用直接法，計數(shù)資料以率的形式表示，采用卡方檢驗進行放射性肺炎的單因素分析。計量資料用均值±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。多因素Logistic風險回歸模型用于評價RP的危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1研究對象一般情況分析

120例乳腺癌改良根治術后放療后患者平均年齡(53.3±5.6)歲；絕經(jīng)后患者87例，絕經(jīng)前患者33例；臨床分期Ⅰ期46例，Ⅱ期74例；血紅蛋白正常52例、貧血68例；放療前接受化療81例、未接受化療39例；放療前接受內(nèi)分泌治療69例、未接受內(nèi)分泌治療51例；常規(guī)分割放療86例、大分割放療34例；接受三維適形放射治療38例，調(diào)強放射治療82例。所有患者均接受隨訪，末次隨訪時間2020年3月，隨訪時間均超過3個月。其中23例患者出現(xiàn)急性或慢性放射性肺損傷，17例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為14.17%。

2.2乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP患者一般臨床資料的單因素分析

單因素分析顯示血紅蛋白正常的乳腺癌患者RP的發(fā)生率顯著低于貧血患者(P<0.05)，放療前接受過化療的乳腺癌患者RP發(fā)生率顯著高于未接受過化療的患者(P<0.05)，而不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、分期、放療前內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 一般臨床資料單因素分析(n,%)

2.3乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP與未發(fā)生RP劑量學參數(shù)比較

發(fā)生RP的乳腺癌患者的PTV1腫瘤體積、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD的照射劑量顯著高于未發(fā)生PR的患者，差異有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)，而發(fā)生RP乳腺癌患者的V30、V40、V50與未發(fā)生RP乳腺癌患者之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 發(fā)生RP與未發(fā)生RP劑量學參數(shù)比較

2.4乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP的多因素分析

將單因素指標貧血、放療前化療、PTV1、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD等納入Logistic多因素分析，結果顯示V5是乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP的獨立預后因素(P<0.05)，見表3。

表3 乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP的多因素Logistic分析

3討論

3.1乳腺癌放療后肺損傷發(fā)生狀況

乳腺癌放療后誘發(fā)的肺損傷是影響患者預后和生存質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)生過程復雜，涉及眾多的基因、分子、因子、細胞和信號通路。如何有效預防以及采取有針對性的措施仍然是目前研究的難點和熱點[4]。對放療誘發(fā)的肺損傷進行有效的評估和管理可提高患者的生存質(zhì)量[5]。一項納入606例保乳術后放射治療的乳腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)RP的發(fā)生率約為2%[6]，另有研究報道乳腺癌患者接受調(diào)強放射治療技術的RP發(fā)生率為10.6%[7]，本研究結果顯示23例患者出現(xiàn)急性或慢性放射性肺損傷，17例發(fā)生RP，RP發(fā)生率為14.17%，高于以上兩位學者的報道，這種差異的原因可能與研究對象納入標準以及基礎狀態(tài)不同有關，本研究中將放射性肺炎定義為≥1級的放射性肺損傷，這增加了放射性肺炎患者的數(shù)量。

3.2乳腺癌術后放療誘發(fā)放射性肺炎的相關因素

本研究結果顯示不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、分期、放療前內(nèi)分泌治療與否、放療模式、放療技術之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。放射治療的靶區(qū)取決于腫瘤的位置和大小，所有的研究對象均行手術完整切除病灶，術后照射范圍均為患側胸壁和鎖骨上區(qū)。因此，不同的分期并未體現(xiàn)出放射性肺炎的差異。磁共振技術具有提高早期低危乳腺癌放射治療中局部劑量學的優(yōu)勢[8]，但用于Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌患者中是否也有相同的結果尚不明確。一項有關早期乳腺癌患者接受常規(guī)分割和大分割照射的研究證實兩種放療模式均具有可行性，且副作用并無明顯差異[9]，這與我們的研究結論類似。乳腺癌內(nèi)分泌治療可以引起體內(nèi)激素的變化，進而出現(xiàn)各種并發(fā)癥[10]。但是否接受內(nèi)分泌治療與放射治療誘發(fā)的放射性肺炎并無明顯相關性，間接證實放射性肺炎與激素水平無關。調(diào)強放射治療相比于三維適形放射治療，具有更好的劑量分布，尤其是可以降低全肺V5和V10的照射劑量，但V20卻明顯升高[11]，但我們研究不同放療模式對于放射性肺炎的發(fā)生率并無差別，可能與我們的研究病例數(shù)偏少有關。血紅蛋白的變化與乳腺癌的療效和生存密切相關[12]，貧血患者相比于血紅蛋白正常的乳腺癌患者，體內(nèi)乏氧細胞的增多，可以抑制肺組織攜氧能力，造成肺損傷，但其具體機制尚不明確[13]。一項有關胸部腫瘤化療后接受放療的劑量爬坡試驗，證實放射性肺炎的發(fā)生率與化療的劑量呈正相關[14]，我們研究中發(fā)現(xiàn)接受過化療的乳腺癌患者接受放療，放射性肺炎的發(fā)生率更高(P<0.05)，與文獻報道的結論基本一致，這可能與化療后激活機體某些特定通路的細胞，誘發(fā)肺損傷，進而導致放射性肺炎的發(fā)生[15]。

一項有關動態(tài)肺活量評估與乳腺癌放療后肺損傷的研究顯示，其肺葉的MLD、V20與肺活量相關，年齡、激素治療等指標無明顯相關性[16]。這與我們的研究結論基本一致，證實了放射性肺炎與肺葉的受照射劑量密切相關，采用靜態(tài)調(diào)強或者旋轉調(diào)強模式尚不明確。靶體積的增加，也增加了肺部受高劑量照射的風險，提高了放射性肺損傷的發(fā)生率。全肺V5、V10、V20是評價放射性肺損傷的重要指標，無論放療計劃是采用切線野，還是改良的高切線野，V5、V10、V20均是預測放射性肺損傷的因子[17]。我們研究采用調(diào)強放療和適形放療，結果證實發(fā)生RP的乳腺癌患者的PTV1腫瘤體積、PTV2腫瘤體積、V5、V10、V20、全肺MLD的照射劑量顯著高于未發(fā)生PR的患者(P<0.05)，而發(fā)生RP乳腺癌患者的V30、V40、V50與未發(fā)生RP乳腺癌患者之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，Logistic多因素分析結果顯示V5是乳腺癌改良根治術放療后發(fā)生RP的獨立預后因素(P<0.05)。文獻報道不同放療技術、放療計劃設計對肺組織的評估和限量仍存在較大差異[18-19]，呼吸動度的變化可能會對肺部實際照射劑量產(chǎn)生影響[20]，造成結果的偏倚。全肺V5的最佳截斷值、敏感度和特異性尚需進一步研究。

綜上所述，RP在精準放射治療時代下仍是影響包括乳腺癌在內(nèi)的胸部惡性腫瘤預后的主要并發(fā)癥[21]。針對乳腺癌改良根治術后患者，在放射治療前改善患者的貧血狀態(tài)，在放療劑量參數(shù)的限制中重點關注V5的劑量，可能可以降低RP的發(fā)生率。