非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者非小細(xì)胞肺癌患病風(fēng)險及生存情況分析

蔡靜 張君娜 宋慧琴 張?jiān)弃Q

肺癌作為癌癥死亡相關(guān)的主要原因，在既往的臨床研究中，證實(shí)吸煙是導(dǎo)致病發(fā)和疾病進(jìn)展的重要因素[1-2]。通過長期的健康教育普及，目前我國成年人中吸煙率已顯著下降[3-4]，近年臨床研究也發(fā)現(xiàn)約有38%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者從不吸煙[5]。長期吸煙或暴露在尼古丁環(huán)境中可對肺組織造成不可逆的損傷，這是導(dǎo)致吸煙人群肺癌高發(fā)的首要原因，在排除這一因素后肺癌發(fā)生及其生存的影響因素成為本次研究的焦點(diǎn)。本研究以2012年5月～2014年12月于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的267例肺疾病患者為研究對象，旨在探討非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者NSCLC患病風(fēng)險及生存情況。

資料與方法

一、一般資料

以2012年5月～2014年12月于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的267例肺疾病患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)無吸煙史和長期尼古丁暴露史；(3)依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]診斷為慢阻肺，病程≥12個月；(4)定期門診隨訪，有完整的臨床資料；(5)慢阻肺合并NSCLC患者經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢驗(yàn)確診為NSCLC，隨訪周期≥60個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有肺氣腫、間質(zhì)性肺炎等其他慢性肺部疾病者；(2)伴有殘疾、意識障礙或其他惡性腫瘤疾病者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)慢阻肺+NSCLC患者中非原位癌者、已接受相關(guān)治療者、失訪者、隨訪過程中接受其他癌癥相關(guān)治療者以及非癌性死亡者。

二、方法

1 非吸煙的判斷標(biāo)準(zhǔn) 終身吸煙量<100支則為非吸煙者。

2 觀察指標(biāo) (1)臨床資料，包括年齡、性別、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重次數(shù)，慢阻肺+NSCLC患者的病理學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果、病理分期以及化療情況。(2)肺功能檢測，采用Master-Screen Body體容積描記儀系統(tǒng)(德國耶格公司提供)進(jìn)行檢測，檢測項(xiàng)目包括1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC比值、肺總量(total lung capacity，TLC)、功能殘氣量(functional residual capacity，F(xiàn)RC)，當(dāng)FRC>預(yù)計(jì)值120%則定義為靜態(tài)肺過度通氣。(3)術(shù)后隨訪，通過定期門診隨訪和電話隨訪掌握患者的生存情況，以術(shù)后出院當(dāng)日開始至死亡日或最后隨訪日為生存期。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)量資料，以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”描述，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二元Logisticl回歸進(jìn)行多因素分析并建立模型，模型的擬合度情況采用Hosmer&Lemeshow檢驗(yàn)。采用GraphPad Prism繪制不同變量影響下的生存曲線圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌的單因素分析

慢阻肺組和慢阻肺+NSCLC組患者在性別、年齡、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重情況、靜態(tài)肺過度通氣發(fā)生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數(shù)水平上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)見表1。

表1 非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌的單因素分析

二、影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌的二元Logistic回歸分析

將性別、年齡、Charlson合并癥指數(shù)、近1年慢阻肺加重情況、肺過度通氣發(fā)生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數(shù)納入二元Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示男性、高年齡、高Charlson合并癥指數(shù)、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌的二元Logistic回歸分析

三、慢阻肺+NSCLC患者生存影響因素分析

62例慢阻肺+NSCLC患者隨訪時間60～90個月，中位生存期為44個月。通過繪制肺過度通氣、性別、術(shù)后肺部并發(fā)癥、腺癌、病理分期以及化療對患者生存曲線圖，結(jié)果顯示術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術(shù)后化療是影響慢阻肺+NSCLC患者生存相關(guān)的重要因素(P=0.038/0.004/0.003/0.014)(見下圖)。

討 論

本次研究結(jié)果顯示，男性、高年齡、高Charlson合并癥指數(shù)、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發(fā)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。其中高年齡、男性以及低FEV1、低FEV1/FVC指數(shù)、高FRC等非功能指標(biāo)對肺癌發(fā)生的影響與近年國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果一致[7-9]。研究認(rèn)為，自然衰老狀態(tài)下機(jī)體各項(xiàng)功能呈下降趨勢，F(xiàn)EV1/FVC指數(shù)的降低是肺功能下降的主要表現(xiàn)，這與年齡增長密切相關(guān)[10-11]。FRC水平的增高與肺功能水平呈相關(guān)性，反映出機(jī)體肺泡中氧氣和二氧化碳分壓失衡，也提示胸壁順應(yīng)性和肺組織彈性之間相對平衡狀態(tài)異常[12]。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)中對氣流受限嚴(yán)重程度的劃分，將FRC>預(yù)計(jì)值120%定義為靜態(tài)肺過度充氣，在既往的臨床研究中證實(shí)，靜態(tài)肺過度充氣是影響慢阻肺嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，作為影響NSCLC的發(fā)生則少有研究涉及。通過Logistic回歸分析筆者發(fā)現(xiàn)，以靜態(tài)肺過度充氣作為自變量對是否發(fā)生NSCLC進(jìn)行分析后，其結(jié)果顯示出高于其他自變量的風(fēng)險值(OR=2.717)，由此提示相比年齡增長、FEV1水平下降、FEV1/FVC比值下降等更容易導(dǎo)致NSCLC的發(fā)生。而對于這一結(jié)果由于臨床研究較少，尚不能確定其在慢阻肺患者中NSCLC發(fā)生的預(yù)測價值，但筆者認(rèn)為該指標(biāo)與肺癌發(fā)生有理可據(jù)。靜態(tài)肺過度充氣下肺部順應(yīng)性大大增加，彈性回縮力減少，患者可發(fā)生較為嚴(yán)重的呼氣性氣流受限，在此情況下氣道炎癥反應(yīng)加劇，氣管壁損傷和修復(fù)反復(fù)出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重塑[13-14]。同時，大量的炎癥細(xì)胞聚集在氣管黏膜上皮和肺泡中，并釋放出大量損傷肺部組織的炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加。相關(guān)研究表明，氣道氧化應(yīng)激可直接影響細(xì)胞損傷的修復(fù)，若細(xì)胞損傷不能得到充分的修復(fù)，則可能誘發(fā)腫瘤細(xì)胞復(fù)制，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展[15-16]。另外，本研究結(jié)果中也反映出了男性相較女性更容易發(fā)生NSCLC，既往研究證實(shí)男性慢阻肺患者往往吸煙人數(shù)或程度明顯高于女性，因此肺癌患病風(fēng)險更高[2]，而在非吸煙慢阻肺患者中其發(fā)生機(jī)制尚不明確，筆者推測可能與職業(yè)性質(zhì)、就業(yè)環(huán)境等男性特有職業(yè)相關(guān)因素有關(guān)。其次Charlson合并癥指數(shù)增加也可增加慢阻肺患者NSCLC的發(fā)病風(fēng)險，這與既往臨床研究結(jié)果較為一致[17-18]。

在進(jìn)一步慢阻肺+NSCLC患者生存情況分析中，術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術(shù)后化療均顯示與生存期密切相關(guān)，而靜態(tài)肺過度充氣雖然與慢阻肺患者NSCLC的發(fā)生具有相關(guān)性，但并未表現(xiàn)出對患者術(shù)后生存期的影響，從病理機(jī)制分析，氣流受限的嚴(yán)重程度對疾病的發(fā)展有直接的影響，且上述中也顯示，靜態(tài)肺過度充氣所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)也可導(dǎo)致癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。由此筆者推測，其原因可能與慢阻肺+NSCLC患者大多伴有靜態(tài)肺過度充氣，占比達(dá)91.94%，與無靜態(tài)肺過度充氣患者比例嚴(yán)重失調(diào)有關(guān)，因此需進(jìn)一步對FRC≤預(yù)計(jì)值120%的NSCLC患者做對比分析，以明確該指標(biāo)在預(yù)測術(shù)后生存中的價值。