非瓣膜性房顫患者抗血栓藥應(yīng)用情況分析

葉東旭，余守雅

(平頂山市第一人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)科，河南 平頂山 467000)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是最常見(jiàn)的心律失常之一。2012—2015年中國(guó)高血壓調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)≥35歲居民AF患病率為0.7%，隨著年齡的增長(zhǎng)，AF患病率提高，≥75歲人群AF患病率高達(dá)2.4%[1]。我國(guó)AF患者卒中總體發(fā)生率為17.5%，其中非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)患者卒中發(fā)生率為24.2%[2]。AF是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的AF患者，應(yīng)用華法林抗凝可減少血栓栓塞事件，改善患者預(yù)后[4]。但是，目前我國(guó)大多數(shù)AF患者未得到有效的抗凝治療。在接受華法林抗凝治療的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)接受?chē)?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)監(jiān)測(cè)，或INR處于無(wú)效的低水平(<2.0)[5]。

本研究采用AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法(CHADS2評(píng)分[6])和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法(HAS-BLED評(píng)分[4])，對(duì)平頂山市第一人民醫(yī)院211例NVAF患者抗血栓用藥情況進(jìn)行評(píng)估，為此類(lèi)患者的規(guī)范化抗凝治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象以2019年1—12月入住平頂山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科并診斷為NVAF的211例患者為研究對(duì)象?；颊呋厩闆r：男94例(44.55%)，女117例(55.45%)；年齡39～99歲，平均(72.2±10.8)歲，≥75歲者100例(47.39%)，<75歲者111例(52.61%)；持續(xù)性AF患者53例(25.12%)，陣發(fā)性AF患者158例(74.88%)；每人平均合并疾病數(shù)(4.69±1.61)個(gè)，其中合并高血壓106例(50.24%)、冠心病158例(74.88%)、心力衰竭154例(72.99%)、糖尿病39例(18.48%)，既往有腦血管病史者42例(19.91%)。

1.2 研究?jī)?nèi)容與方法采用回顧性研究方法，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集211例NVAF患者的基本信息、用藥情況和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。分別使用CHADS2評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。結(jié)合評(píng)分結(jié)果，對(duì)抗凝藥物的選擇、抗凝強(qiáng)度及監(jiān)測(cè)情況等進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

1.2.1CHADS2評(píng)分 充血性心力衰竭(congestive heart failure，C)1分，高血壓(hypertension，H)1分，年齡(age，A)≥75歲1分，糖尿病(diabetes mellitus，D)1分，既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史(prior stroke and transient ischemic attack，S2)2分。其中，高血壓指血壓持續(xù)高于140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或接受降壓藥物治療。

1.2.2HAS-BLED評(píng)分 高血壓(hypertension，H)1分，肝和腎功能異常(abnormal renal and liver function，A)1分或2分，卒中(stroke，S)1分，出血(bleeding，B)1分，INR值易波動(dòng)(labile INRs，L)2分，老年(elderly，E)1分，藥物或嗜酒(drugs or alcohol，D)1分或2分。老年指年齡>65歲；高血壓指收縮壓>160 mmHg；肝功能異常指慢性肝病(如肝纖維化)或膽紅素>2倍正常值上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限；腎功能異常指慢性透析、腎移植或血清肌酐水平≥200 μmol·L-1；出血指既往出血史和/或出血傾向；INR值易波動(dòng)指INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間(time in therapeutic range，TTR)<60%，TTR計(jì)算方法為INR達(dá)標(biāo)次數(shù)占總監(jiān)測(cè)次數(shù)的百分比；藥物指合并應(yīng)用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥。

1.2.3INR INR的治療目標(biāo)范圍為2.0～3.0，在此范圍內(nèi)即為達(dá)標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 CHADS2評(píng)分及用藥情況211例NVAF患者中，接受華法林或抗血小板藥物治療的共198例(93.84%)。CHADS2≥1分的患者有204例(96.68%)，其中11.27%(23/204)接受華法林抗凝，82.35%(168/204)接受抗血小板治療。211例患者中，不同CHADS2評(píng)分患者抗血栓用藥情況相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.124，P=0.011)，見(jiàn)表1。175例服用抗血小板藥物的患者中，不同CHADS2評(píng)分患者具體用藥方案相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.121，P=0.025)，見(jiàn)表2。

表1 不同卒中風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者抗血栓用藥情況

表2 不同卒中風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者抗血小板用藥方案

2.2 HAS-BLED評(píng)分及用藥情況211例NVAF患者中，HAS-BLED≥3分的有83例(39.34%)，其中3.61%(3/83)接受華法林治療，96.39%(80/83)接受抗血小板治療。HAS-BLED評(píng)分0～2分與≥3分患者抗血栓用藥方案相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.076，P<0.001)，見(jiàn)表3。

2.3 華法林使用情況及INR水平23例住院患者華法林服用劑量為1.25～7.5 mg，平均(2.76±0.77)mg。23例患者全部接受過(guò)INR檢測(cè)，住院期間僅接受1次INR檢測(cè)的有7例(30.43%)。住院期間最后1次復(fù)查INR為 2.0～3.0的有5例(21.74%)，INR<2.0的有16例(69.56%)，INR>3.0的有2例(8.70%)。23例服用華法林的患者中，TTR>60%的有1例(4.35%)。

表3 不同出血風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者抗血栓用藥情況

2.4 不良反應(yīng)211例患者中有1例患者服用華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生，該患者為64歲男性，因“房顫、冠心病、心力衰竭”入院。根據(jù)既往用藥史每次服用華法林片7.5 mg，每天1次，因牙痛服用布洛芬膠囊，每次1粒，每天3次，2 d后患者出現(xiàn)外耳道出血伴口鼻部間斷出血，出血程度逐漸加重?？紤]為華法林導(dǎo)致的不良反應(yīng)，停用華法林，給予維生素K1拮抗華法林。經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，患者INR降至1.05，未再出血。

2.5 卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素與抗血栓用藥情況的關(guān)系以204例CHADS2評(píng)分≥1分的患者為研究對(duì)象，心衰、高血壓、年齡(≥75歲)、糖尿病與NVAF患者抗血栓用藥情況無(wú)關(guān)(P>0.05)，卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)史、HAS-BLED評(píng)分(≥3分)與NVAF患者抗血栓用藥情況有關(guān)，其中華法林組中有卒中或TIA史者占比高于未抗血栓組(P<0.05)，抗血小板組中HAS-BLED≥3分者占比高于未抗血栓組和華法林組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素與NVAF患者抗血栓用藥情況的關(guān)系[n(%)]

3 討論

卒中是AF最主要、致殘率最高的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上常用CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)分層及評(píng)估。CHADS2評(píng)分的主要目的是找出卒中高?；颊卟⒔o予抗凝治療，解決抗凝治療不足的問(wèn)題；CHA2DS2-VASc評(píng)分的主要目的是找出真正的卒中低危患者，避免過(guò)度的抗凝治療。我國(guó)整體AF抗凝治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，相當(dāng)數(shù)量的卒中高?；颊卟⑽唇邮苡行Э鼓委?。根據(jù)國(guó)家AF醫(yī)療質(zhì)量控制報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2018年我國(guó)AF住院患者出院時(shí)抗凝率僅為56.7%，且二級(jí)醫(yī)院抗凝率低于三級(jí)醫(yī)院(25.8%比66.0%)[7]。中國(guó)腦卒中篩查項(xiàng)目調(diào)查顯示，我國(guó)AF合并缺血性卒中患者的抗凝率僅為2.2%[8]。我國(guó)不僅抗凝治療率極低，更有大批高?；颊呷栽诜冒⑺酒チ?，其總數(shù)甚至超過(guò)應(yīng)用華法林的患者[9]。利用CHADS2評(píng)分找出高?；颊卟⒔o予抗凝治療非常必要，所以本研究采用更符合我國(guó)國(guó)情的CHADS2評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

CHADS2評(píng)分最高為6分，總評(píng)分0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危。隨著CHADS2評(píng)分的升高，AF患者未來(lái)發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。若無(wú)禁忌證，所有CHADS2評(píng)分≥2分的AF患者均應(yīng)長(zhǎng)期口服抗凝藥治療；若AF患者CHADS2評(píng)分為1分，可服用阿司匹林(每次100～300 mg，每天1次)治療，部分患者也可考慮口服抗凝藥治療；CHADS2評(píng)分為0時(shí)一般無(wú)需抗凝治療[6]。

華法林因抗凝效果肯定、價(jià)格低廉，是目前AF指南中抗凝治療的Ⅰ類(lèi)推薦，在臨床上應(yīng)用廣泛。本研究中，50例CHADS2評(píng)分為1分的患者中，7例(14%)患者服用華法林，35例(70%)患者服用阿司匹林或氯吡格雷。154例CHADS2≥2分的患者中，16例(10.39%)患者服用華法林，133例(86.36%)患者服用阿司匹林或氯吡格雷。臨床醫(yī)生更傾向于選用抗血小板藥物，但阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防AF患者卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林[4]，因此一般不推薦應(yīng)用抗血小板藥物預(yù)防AF患者血栓栓塞。

抗凝藥物的主要不良反應(yīng)為出血。臨床應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分能夠很好地預(yù)測(cè)AF患者出血風(fēng)險(xiǎn)。HAS-BLED評(píng)分最高累計(jì)為9分，≤2分為出血低風(fēng)險(xiǎn)，≥3分提示出血風(fēng)險(xiǎn)高。本研究中83例HAS-BLED評(píng)分≥3分的患者，使用華法林抗凝的有3例(3.61%)。HAS-BLED評(píng)分高并非抗凝治療的禁忌證，只要患者具備抗凝治療的適應(yīng)證，仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，因?yàn)閺腁F患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素，例如老齡和血栓栓塞史，既是卒中同時(shí)也是出血的重要危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。所以，對(duì)于HAS-BLED評(píng)分≥3分的患者，應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素，例如未控制好的高血壓(收縮壓>160 mmHg)、INR不穩(wěn)定、合用一些可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物(如阿司匹林)以及酗酒等，并在開(kāi)始抗凝治療后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)[10]。

204例CHADS2≥1分的患者，理論上應(yīng)接受抗凝治療，但實(shí)際服用華法林的僅有23例(11.27%)。進(jìn)一步分析121例CHADS2≥1分且HAS-BLED<3分的患者，既有抗凝指證，出血風(fēng)險(xiǎn)又較低，但其中僅有20例(16.53%)服用華法林抗凝治療，有13例(10.74%)未接受抗凝或抗血小板等任何抗血栓治療，其余88例(72.73%)接受抗血小板藥物治療，說(shuō)明平頂山市第一人民醫(yī)院NVAF患者在預(yù)防卒中用藥方面存在抗凝嚴(yán)重不足的問(wèn)題。

23例服用華法林的患者，出院時(shí)INR為2.0～3.0的有5例(21.74%)，INR<2.0的有16例(69.56%)。存在INR達(dá)標(biāo)率低、華法林抗凝治療強(qiáng)度不足的問(wèn)題。INR為2.0～3.0時(shí)，華法林可有效預(yù)防卒中事件，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。住院期間TTR>60%的有1例(4.35%)，說(shuō)明存在華法林抗凝治療穩(wěn)定性差的問(wèn)題。TTR越高，華法林抗凝效果越好[4]。抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性直接影響華法林抗凝治療的效益和安全性。

1例因服用華法林導(dǎo)致外耳道出血的患者，CHADS2和HAS-BLED評(píng)分均為1分，具有抗凝指證且出血風(fēng)險(xiǎn)低，外耳道出血可能與其服用的高劑量華法林有關(guān)。另外，布洛芬與華法林聯(lián)用存在藥物相互作用，布洛芬可抑制血小板產(chǎn)生，與華法林聯(lián)用時(shí)可與華法林競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致游離華法林增多，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。所以，使用華法林除了要定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)外，還應(yīng)關(guān)注藥物間的相互作用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素與NVAF患者抗血栓用藥情況的相關(guān)性分析結(jié)果表明，華法林組中有卒中或TIA史者占比高于未抗血栓組，提示臨床醫(yī)生在治療有卒中或TIA史的患者時(shí)有一定的抗凝意識(shí)?？寡“褰M中HAS-BLED≥3分者占比高于未抗血栓組和華法林組，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高是臨床醫(yī)生選用抗凝或抗血小板治療方案的重要考慮因素。其他卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素均與患者抗血栓用藥情況無(wú)關(guān)，說(shuō)明平頂山市第一人民醫(yī)院對(duì)于NVAF患者未嚴(yán)格按照卒中評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行抗凝治療，存在抗凝不規(guī)范、抗凝不足的問(wèn)題。

綜上所述，平頂山市第一人民醫(yī)院NVAF患者華法林使用率和達(dá)標(biāo)率較低，抗凝治療穩(wěn)定性差，規(guī)范抗凝治療迫在眉睫。臨床藥師應(yīng)積極參與臨床抗凝治療方案的制定，與醫(yī)生通力合作，共同提高抗凝治療的規(guī)范性。