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    基質(zhì)金屬蛋白酶3在風(fēng)濕免疫性疾病診斷、療效評估中的價(jià)值

    2021-03-29 14:34:42陳紅王小超陶麗菊
    中國老年學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:活動(dòng)期風(fēng)濕強(qiáng)直性

    陳紅 王小超 陶麗菊

    (右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 百色 533000)

    風(fēng)濕免疫性疾病與機(jī)體免疫功能紊亂有密切關(guān)系,臨床主要表現(xiàn)出疼痛、發(fā)熱、晨僵、皮疹、潰瘍、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等。風(fēng)濕免疫性疾病種類繁多,其中以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等最為常見,具有較高的致殘率。目前尚不完全清楚該類疾病發(fā)生的確切機(jī)制,但多數(shù)流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究結(jié)果表明該病與感染、免疫紊亂、遺傳、內(nèi)分泌和環(huán)境等具有重要關(guān)系。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)主要生物學(xué)作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)〔1〕。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20種MMPs,根據(jù)底物不同可分為5類,其中MMP3屬于基質(zhì)溶解素型,能夠降解介質(zhì)中的蛋白多糖、彈性纖維、層黏連蛋白等多種基質(zhì)蛋白。風(fēng)濕免疫性疾病患者中存在廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂、血管炎性損傷,提示MMP3在風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)生、進(jìn)展過程中具有一定作用〔2〕。本文擬分析MMP3在風(fēng)濕免疫性疾病診斷、療效評估中的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選擇右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017年1月至2019年6月收治的164例風(fēng)濕免疫性疾病患者(觀察組)和同期在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的150例健康者(對照組)。觀察組男69例,女95例;年齡44~68歲,平均(53.64±14.82)歲;病程5個(gè)月至10年,平均(4.85±1.92)年;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎73例,強(qiáng)直性脊柱炎54例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡37例。對照組男64例,女86例;年齡56~73歲,平均(64.24±15.37)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合各種疾病臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)和影像學(xué)改變;③在參與本研究前6個(gè)月內(nèi)未接受任何藥物治療;③僅患有一種風(fēng)濕免疫性疾?。虎軐ρ芯績?nèi)容知情同意,并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重臟器器質(zhì)性和功能性疾病者;②合并感染或其他免疫性疾病者。兩組年齡和性別構(gòu)成無明顯差異(P>0.05)。

    1.2分組 (1)根據(jù)疾病是否處于活動(dòng)期,將觀察組分為活動(dòng)期(79例)和非活動(dòng)期(85例)2個(gè)亞組。活動(dòng)期判斷標(biāo)準(zhǔn):類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者疾病活動(dòng)評分(DAS28)>3.2分,強(qiáng)直性脊柱炎者Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指標(biāo)(BASDAI)評分≥6分,系統(tǒng)性紅斑狼瘡者疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)>4分。(2)根據(jù)疾病治療效果,將觀察組分為顯效(51例)、有效(82例)和無效(31例)3個(gè)亞組。

    1.3標(biāo)本采集 采集患者空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于-70℃冰箱保存。

    1.4實(shí)驗(yàn)室檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒檢測血清MMP3水平,試劑盒由Oneogene公司提供,檢測設(shè)備為深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司RT-6300全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀。采用免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,由邁克生物股份有限公司提供,檢測儀器為日立LST 008全自動(dòng)生化分析儀。采用深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司VISION Pro 全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉分析儀檢測患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)。以上操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書和儀器操作規(guī)程進(jìn)行。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、q檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)性分析。

    2 結(jié) 果

    2.1各組血清MMP3水平比較 觀察組血清MMP3水平〔(165.74±29.64)ng/ml〕明顯高于對照組〔(39.24±11.63)ng/ml,t=48.922,P=0.000〕,且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亞組、強(qiáng)直性脊柱炎亞組、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亞組血清MMP3水平〔(164.27±31.75)、(169.64±28.41)、(162.94±32.95)ng/ml〕也明顯高于對照組(t=42.760、46.542、37.651,均P=0.000)。

    2.2疾病活動(dòng)性與血清MMP3水平的關(guān)系 活動(dòng)期亞組(198.26±32.18)ng/ml)、非活動(dòng)期亞組〔(132.41±28.59)ng/ml〕和對照組血清MMP3水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1 305.209,P=0.000)?;顒?dòng)期亞組和非活動(dòng)期亞組明顯高于對照組(q=70.204、40.804,均P=0.000)?;顒?dòng)期亞組明顯高于非活動(dòng)期組(q=25.468,P=0.000)。

    2.3不同療效患者血清MMP3水平比較 顯效組、有效組和無效組治療后MMP3水平〔(52.36±17.64)、(89.72±23.17)、(153.82±27.03)ng/ml〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=156.849,P=0.000),其中顯效組顯著低于有效組和無效亞組(q=24.871、16.912,均P=0.000),有效組顯著高于無效組(t=13.580,P=0.000)。

    2.4血清MMP3水平與炎性因子水平的相關(guān)性 血清MMP3水平與CRP和ESR水平存在明顯正相關(guān)(r=0.532、0.519,P=0.001、0.008)。

    3 討 論

    風(fēng)濕免疫性疾病是臨床常見的一組肌肉骨骼系統(tǒng)疾病,包括彌漫性結(jié)締組織病和各種原因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等常見風(fēng)濕免疫性疾病的患病人數(shù)分別高達(dá)400萬、360萬和65萬,這些疾病具有患病率高、致殘性強(qiáng)等特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和勞動(dòng)能力,造成沉重的家庭和社會負(fù)擔(dān)。風(fēng)濕免疫性疾病尤其是彌漫性結(jié)締組織疾病具有以下特點(diǎn):①與遺傳具有密切關(guān)系,強(qiáng)直性脊柱炎與人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27陽性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與HLA-DR4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡與HLA-DR2和HLA-DR3有關(guān)〔3~5〕;②與免疫球蛋白升高、ESR加快、血管炎癥免疫復(fù)合物沉淀等有關(guān);③病程上多呈慢性且遷延反復(fù);④通過激素、免疫抑制劑等治療通??捎幸欢ㄐЧ?。

    研究表明,MMPs在風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)生、進(jìn)展過程中具有重要作用,其中MMP3因其能夠降解纖維連接蛋白、彈性蛋白、Ⅲ~Ⅶ型膠原、層黏連蛋白等,被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎軟骨降解過程中最重要的蛋白酶類〔6〕。MMP3主要由化膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表達(dá)和分泌,其表達(dá)受到多種細(xì)胞因子和生長因子的調(diào)控,其中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、IL-17、INF-α、IL-1、表皮生長因子(EGF)等可誘導(dǎo)MMP3表達(dá),而IL-4、IL-11、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β可抑制MMP3表達(dá)。MMP3能夠降解完整的基底膜,以往研究表明MMP3在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲過程、炎性細(xì)胞移行中具有重要作用〔7〕。風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病時(shí),IL-1、TNF-α、IL-6等刺激滑膜細(xì)胞表達(dá)并分泌MMP3酶原,纖溶酶、組織蛋白酶G等可將MMP3酶原前肽切除形成具有生物學(xué)活性的MMP3,活化的MMP3還可切除MMP3酶原前肽使其激活而產(chǎn)生瀑布式放大效應(yīng)〔8〕。

    CRP和ESR是臨床常用的風(fēng)濕免疫性疾病病情、療效評估的指標(biāo),提示MMP3在風(fēng)濕免疫性疾病中發(fā)生、進(jìn)展中具有重要作用,且可作為活動(dòng)期診斷、功能療效評估的生物標(biāo)志物。

    古潔若等〔9〕采用cDNA微陣列芯片檢測了強(qiáng)直性脊柱炎患者采用抗TNF-α單克隆抗體藥物治療前和治療后3個(gè)月滑膜細(xì)胞的1 176個(gè)基因表達(dá)譜,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP3是治療前后表達(dá)差異最顯著的基因,體外細(xì)胞研究又發(fā)現(xiàn)MMP3能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞TNF-α、c-fos和c-jun等炎癥相關(guān)基因表達(dá),通過下調(diào)MMP3表達(dá),可使TNF-TNFR2-JNK-AP-1信號通路表達(dá)下調(diào),進(jìn)而減少致炎因子表達(dá)和下調(diào)。馬劍達(dá)等〔10〕采用受試者工作特征(ROC)曲線分析了MMP3在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)評估中的應(yīng)用價(jià)值,結(jié)果表明單獨(dú)采用MMP3診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)的曲線下面積(AUC)為0.822(女性)和0.824(男性),臨界值分別為84 μg/L(女性)和168 μg/L(男性),而聯(lián)合CRP時(shí)的敏感度可從單獨(dú)應(yīng)用MMP3的84.7%提高至97.2%,可見MMP3在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)評估中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

    綜上,風(fēng)濕免疫性疾病患者血清MMP3水平明顯升高,該指標(biāo)可作為疾病活動(dòng)性和療效評估的指標(biāo)之一,可通過檢測MMP3水平評估患者病情活性和療效,以指導(dǎo)臨床治療。

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