老年性干眼瞼炎綜合征臨床研究進(jìn)展

徐曼薇 徐曉瑋 邵毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

干眼瞼炎綜合征(DEBS)是與毛囊炎、瞼板腺炎、淚腺炎相關(guān)，并最終導(dǎo)致眼瞼結(jié)構(gòu)完整性分解的慢性炎癥性疾病。瞼緣炎是眼瞼邊緣組織的炎癥性病變，慢性炎癥是導(dǎo)致該病的主要原因，主要累及瞼緣皮膚、黏膜、睫毛根部及毛囊、瞼板腺及其開(kāi)口，可發(fā)生于各個(gè)年齡階段。干眼癥(DED)是一種多因素的眼部疾病，主要特征是淚膜不穩(wěn)定性和高滲透的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致眼表炎癥。瞼緣炎和DED一直被認(rèn)為是兩種不同的疾病，但如果從生物膜形成的角度更仔細(xì)地觀察眼瞼邊緣，那么這種細(xì)菌現(xiàn)象可以作為理解兩種疾病之間的橋梁。隨著診療技術(shù)的提高，相信此類眼病會(huì)得到更多的研究和治療。為了讓更多的眼科醫(yī)生了解此類病癥，增加對(duì)本病的了解，減少誤診率，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病率

據(jù)美國(guó)眼科醫(yī)師報(bào)告，瞼緣炎患者占就診患者總數(shù)的37%〔1〕。然而，很少有流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以估計(jì)瞼緣炎的真實(shí)發(fā)病率。在舊金山灣區(qū)和德克薩斯州進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，葡萄球菌瞼緣炎在女性中更為常見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為42歲。25%～50%的病例與DED有關(guān)〔2〕。佛羅里達(dá)州的Groden 發(fā)現(xiàn)在所有類型的瞼緣炎患者中，干眼患病率為30%，在奧地利研究的407例慢性瞼緣炎患者中，14.5%的參與者有DED〔3〕。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)此方面的統(tǒng)計(jì)。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

解釋DEBS的第一步是正確理解和使用“瞼炎”這一概念。第二步是認(rèn)識(shí)到正常的瞼緣細(xì)菌菌群，主要是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，在患者一生中過(guò)度定植并發(fā)生致病性改變。細(xì)菌通過(guò)建立一種強(qiáng)大的防御結(jié)構(gòu)來(lái)生存，即生物膜〔4〕。 Absalon等〔5〕和Pickering等〔6〕將生物膜稱為“微生物的普遍存在生活方式”。金黃色葡萄球菌是生物膜感染常見(jiàn)的病原菌，有研究表明，生物膜的形成，先是受到細(xì)胞壁相關(guān)因子對(duì)細(xì)胞表面附著的調(diào)控，之后細(xì)菌受到sar、agr和sigB 等基因的調(diào)節(jié)〔7～9〕，主要多糖胞間黏附素(PIA)介導(dǎo)，在ICA操縱子表達(dá)產(chǎn)物的共同催化下，細(xì)胞增殖并相互聚集成細(xì)胞團(tuán)，繼而形成生物膜〔10〕。生物膜使得細(xì)菌避免干燥，阻止宿主發(fā)生防御反應(yīng)，生成毒力因子，釋放并濃縮營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并與其他細(xì)菌物種通信〔11〕。生物膜的作用類似于盔甲，使得白細(xì)胞、抗生素和聚維酮碘無(wú)法穿透，而眼瞼邊緣是人體幾乎永遠(yuǎn)清洗不到的區(qū)域，因此，生物膜逐年積累，顯微增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致巨大的過(guò)度定植〔12，13〕。隨著生物膜變厚，細(xì)菌數(shù)量繼續(xù)增加，炎癥持續(xù)惡化，這就解釋了為什么瞼緣炎和DED隨年齡增長(zhǎng)而惡化。由Davis〔14〕發(fā)現(xiàn)的群體感應(yīng)基因激活是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究，他認(rèn)為，當(dāng)細(xì)菌密度達(dá)到一定的數(shù)量，休眠基因就被激活。這些新激活的基因產(chǎn)生一系列的毒力炎癥因子，一旦達(dá)到基因激活的特定數(shù)量，細(xì)菌通過(guò)一種稱為高絲氨酸內(nèi)酯(HSLs)的化學(xué)信使與鉀離子產(chǎn)生的電流相互溝通〔15〕。雖然大多數(shù)細(xì)菌可產(chǎn)生HSLs，但只有生物膜群體固定在彼此足夠近的位置，才能夠進(jìn)行通信，并且只有在生物膜內(nèi)HSLs和鉀離子濃度足夠高才能進(jìn)行通訊〔16〕。正是這些來(lái)自新激活基因的毒力因子是炎癥性瞼緣疾病真正的破壞力，最終在瞼緣結(jié)構(gòu)譬如睫毛毛囊、瞼板腺和結(jié)締組織中引起低度的慢性炎癥，最終會(huì)影響副淚腺，最終走向DED。DEBS跨越了患者近數(shù)十年的生活，并且具有多種表現(xiàn)，生物膜很難被去除，炎癥一旦開(kāi)始，它將存在于患者剩余的生命中。

3 臨床表現(xiàn)

階段一：涉及睫毛毛囊。主要表現(xiàn)為睫毛毛囊水腫、分泌物增多。由于睫毛和周圍毛囊之間存在潛在空間，生物膜可沿睫毛和周圍組織向下延伸，相對(duì)容易地進(jìn)入該空間。一旦產(chǎn)生毒力因子，毛囊可以相對(duì)快速地發(fā)炎。當(dāng)水腫的濾泡組織圍繞睫毛底部膨脹時(shí)，水腫的毛囊組織可能呈現(xiàn)蒼白的外觀，這可能是由于水腫導(dǎo)致毛細(xì)血管壓縮，或者組織內(nèi)滲出物增多所致。隨著睫毛的生長(zhǎng)，附著在睫毛上的小片生物膜將從瞼緣邊緣脫落，從而產(chǎn)生所謂的分泌物。

階段二：涉及睫毛毛囊和瞼板腺。主要表現(xiàn)為異常的瞼板腺分泌物。瞼板腺開(kāi)口位于皮膚黏膜交界處之前，與后唇呈線性排列，腺管開(kāi)口與瞼緣表面齊平，這種解剖排列有利于脂質(zhì)分布于淚膜的前表面。瞼板腺受累將在毛囊受累后發(fā)生，這是由于兩者解剖大小的差異和生物膜進(jìn)入瞼板腺相對(duì)困難所造成的。瞼板腺分泌物是一種與皮脂成分相似的油性物質(zhì)，高瑩草等〔17〕將其稱為瞼脂，有效地阻止了生物膜進(jìn)入腺體的生長(zhǎng)。生物膜的構(gòu)建和特定細(xì)菌的毒力因子將決定炎癥對(duì)瞼板的破壞，但我們估計(jì)毛囊受累會(huì)發(fā)生在瞼板受累之前。炎性損傷一旦開(kāi)始，導(dǎo)管可能阻塞，并且減少的脂質(zhì)或異常的脂質(zhì)形成瞼板分泌物，脂質(zhì)缺乏或脂質(zhì)異常的特征是熔點(diǎn)升高，分泌物變得稠密，與生物膜混合，最終導(dǎo)致功能性脂質(zhì)急劇減少〔18〕。

階段三：涉及睫毛毛囊及副淚腺。主要表現(xiàn)為水分缺乏。Krause腺位于穹窿結(jié)膜深部的疏松結(jié)締組織中，每個(gè)腺體單獨(dú)分開(kāi)，各自的導(dǎo)管直接通向結(jié)膜囊。Wolfring腺位于瞼板內(nèi)，即上瞼板上緣和下瞼板下緣，形態(tài)似樹(shù)冠樣，導(dǎo)管垂直于瞼板開(kāi)口到結(jié)膜囊。副淚腺主要分泌基礎(chǔ)淚液中的水性成分，提供給瞼緣一個(gè)良好環(huán)境。瞼緣生物膜的距離，狹窄的導(dǎo)管及淚液生成的持續(xù)沖洗，都有助于保護(hù)這些腺體許多代不受累。然而，瞼緣生物膜通過(guò)不斷地將少量生物膜排入淚膜。經(jīng)過(guò)40～50年的每天傳播數(shù)百個(gè)生物膜后，最終有一點(diǎn)生物膜進(jìn)入Wolfring和Krause腺體。到DEBS第3階段(水分不足)時(shí)，毛囊已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)十年的慢性炎癥，并且在第3階段睫毛生長(zhǎng)減弱，睫毛脫落，可能不會(huì)再生，或者非常緩慢地再生。

階段四：眼瞼結(jié)構(gòu)完整性開(kāi)始分解。主要表現(xiàn)為眼瞼松弛、瞼內(nèi)翻、瞼外翻和松弛眼瞼綜合征，這些都是終末期慢性炎癥性眼瞼疾病的表現(xiàn)〔19〕。由于炎癥最終會(huì)影響瞼緣內(nèi)的一切，所以結(jié)締組織、肌肉和神經(jīng)末梢都會(huì)受到損傷并喪失功能〔20〕。經(jīng)過(guò)幾十年的炎癥性損傷和眼瞼破壞后，瞼緣已經(jīng)干燥多年時(shí)，在眼瞼上也可能留下很少的生物膜，由于細(xì)菌需要水分來(lái)生長(zhǎng)和生成生物膜，因此它們?cè)斐傻淖罱KDED實(shí)際上可能會(huì)降低其曾經(jīng)理想的環(huán)境，此階段瞼緣具有較少的生物膜。然而，至此眼瞼和淚腺的損壞已經(jīng)造成，并且可能是不可逆轉(zhuǎn)的。

4 治 療

臨床上在治療DED時(shí)往往忽略瞼緣炎的存在導(dǎo)致治療效果不佳。對(duì)于該類患者在常規(guī)治療的同時(shí)采用綜合療法治療瞼緣炎效果明顯。

4.1物理治療

4.1.1清洗瞼緣 生物膜應(yīng)該被去除，通過(guò)對(duì)患者的瞼緣進(jìn)行徹底機(jī)電清創(chuàng)術(shù)(電動(dòng)旋轉(zhuǎn)海綿清潔)，瞼板腺和蓋子結(jié)構(gòu)及其余部分應(yīng)該有機(jī)會(huì)愈合，并有機(jī)會(huì)恢復(fù)正常功能，而不會(huì)持續(xù)不斷地釋放毒力因子引發(fā)炎癥。50歲以后的眼瞼(早期處于危險(xiǎn)中的患者)，常規(guī)的機(jī)械清理應(yīng)該像常規(guī)牙齒清潔一樣普遍〔21〕。瞼緣的擦洗可去除睫毛根部附著的鱗屑和多余脂質(zhì)，稀釋嬰兒香波對(duì)皮膚刺激性較小，可選用棉簽蘸取，從內(nèi)眼角向外擦洗睫毛根部，或選用浸有堿性清潔劑的專用洗劑。局部清洗可以清除局部碎屑和結(jié)痂，但不能有效排出瞼板腺的分泌物，必須同時(shí)配合眼瞼按摩。

4.1.2熱敷和按摩 熱敷的作用在于不僅可以使睫毛根部的鱗屑軟化，還可以促進(jìn)瞼板腺分泌脂質(zhì)，從而使淚膜脂質(zhì)層均勻分布，減輕刺激癥狀。Benitez-Del-Castillo〔22〕用熱毛巾在40℃熱敷15 min后，淚膜脂層厚度顯著增加，其中前5 min增加最顯著(80%)。目前市場(chǎng)上也出現(xiàn)了多種類似于熱敷眼罩類的熱敷儀器。熱敷后可配合進(jìn)行眼瞼按摩，這樣有益于軟化分泌物的更好排出。有關(guān)按摩方法的文獻(xiàn)相對(duì)較少。一般認(rèn)為從眼瞼基部輕輕按到眼瞼邊緣，然后用棉簽輕輕擦拭眼瞼邊緣的分泌物。按摩頻率不宜過(guò)多，一般每天可按摩2次即可〔23〕。

4.1.3熱脈沖治療儀 主要通過(guò)加熱瞼板腺內(nèi)側(cè)的瞼結(jié)膜，并輔以氣囊在眼瞼外側(cè)進(jìn)行支撐和按摩，以達(dá)到治療的目的。這是一種新穎的治療方法，把熱敷與瞼板腺按摩結(jié)合起來(lái)，并同時(shí)施于眼部周圍組織，從而科學(xué)有效地結(jié)合了2種治療DED的優(yōu)點(diǎn)〔24〕。

4.1.4強(qiáng)脈沖光治療 最近用于皮膚病治療的強(qiáng)脈沖光治療(IPLT)，也被用于治療瞼緣炎。國(guó)際淚膜和眼表協(xié)會(huì) (TFOS)發(fā)布2017年DED診療指南(DEWSⅡ)新版本，拓展了對(duì)DED的治療和管理，并將IPLT作為推薦治療方式之一〔25〕。

4.2藥物治療

4.2.1局部抗生素 瞼緣炎患者常合并葡萄球菌感染，故應(yīng)及時(shí)使用抗感染藥物。有研究〔26〕通過(guò)對(duì)67 例中重度瞼緣炎患者使用1.5%的阿奇霉素滴眼液治療后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者整體主觀癥狀減輕，瞼緣刺激癥狀、瞼板腺形態(tài)與功能有所改善。研究人員〔26〕使用0.5%左氧氟沙星滴眼液治療后，結(jié)膜囊細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯降低。

4.2.2局部免疫抑制劑 Torkildsen等〔27〕通過(guò)使用妥布霉素/地塞米松(0.3%/0.5%)滴眼液治療后發(fā)現(xiàn)，其效果優(yōu)于抗生素滴眼液。Hosseini等〔28〕也在阿奇霉素地塞米松(1.0%/0.1%)療效方面發(fā)現(xiàn)，局部皮質(zhì)類固醇激素的療效較單獨(dú)使用阿奇霉素或單用地塞米松明顯。這提示在治療時(shí)炎癥癥狀重的瞼緣炎患者短期用皮質(zhì)激素能快速緩解急性癥狀，同時(shí)局部聯(lián)合用抗生素控制細(xì)菌可呈現(xiàn)療效，然而皮質(zhì)激素有眼壓升高的副作用，不宜長(zhǎng)期點(diǎn)眼，應(yīng)定期復(fù)查并監(jiān)測(cè)眼壓變化。

綜上，DEBS在一個(gè)人的一生中呈現(xiàn)出不同的階段，干眼癥可視為幾十年慢性瞼緣炎的自然后遺癥。當(dāng)我們認(rèn)識(shí)到兩種疾病之間的聯(lián)系，就可以很好的控制和治療DEBS?，F(xiàn)今關(guān)于DEBS的診療標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，給臨床早期診斷及治療帶來(lái)一定的困難。隨著對(duì)該疾病研究的不斷深入，對(duì)生物膜的研究也在進(jìn)一步深化，相信將來(lái)對(duì)這一眼表常見(jiàn)病的診治會(huì)有更大的進(jìn)展。