缺血缺氧性腦水腫研究進(jìn)展*

周永芳 綜述，伍國鋒△審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，貴陽 550004；2.蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，江蘇蘇州 215000)

腦水腫是由多種物理損傷、生化改變等因素共同作用而導(dǎo)致的腦組織繼發(fā)性改變的病理生理過程，主要表現(xiàn)為腦組織內(nèi)水分增多，腦體積增大，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，腦中線移位等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦疝甚至死亡。缺血缺氧性腦病是指因急性缺氧導(dǎo)致氧的供應(yīng)和利用不能滿足大腦組織代謝需求而造成的彌漫性腦組織損害，常多見于新生兒；但隨著近年來大面積腦梗死、心搏驟停、嚴(yán)重低血壓等患者的增多，成人缺血缺氧性腦病也逐漸受到大家的重視。在發(fā)生缺血缺氧性腦病后，隨之產(chǎn)生的腦水腫是其主要的并發(fā)癥之一，對(duì)其延誤診治嚴(yán)重影響患者預(yù)后，所以近年成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)腦水腫發(fā)生機(jī)制、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 缺血缺氧性腦水腫的分類及發(fā)生機(jī)制

腦組織在缺血缺氧情況下，產(chǎn)生的腦水腫常為混合性腦水腫，根據(jù)分子病理生理學(xué)，腦水腫分為3類：細(xì)胞毒性腦水腫、離子性腦水腫、血管源性腦水腫；在發(fā)病初期，主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性腦水腫，隨之則會(huì)伴隨離子性腦水腫及血管源性腦水腫；同時(shí)，若腦水腫進(jìn)一步進(jìn)展，則可能發(fā)生繼發(fā)性腦出血性轉(zhuǎn)化[1-2]。而現(xiàn)階段對(duì)缺血缺氧產(chǎn)生腦水腫的機(jī)制仍未完全明確，現(xiàn)根據(jù)目前研究進(jìn)展做一闡述。

1.1 細(xì)胞毒性腦水腫

在缺血缺氧早期，腦血流量下降產(chǎn)生的缺氧導(dǎo)致腦細(xì)胞Na+/K+-ATP酶損傷，轉(zhuǎn)運(yùn)滲透梯度改變，細(xì)胞外腔的K+濃度迅速升高，Na+及Cl-內(nèi)流，進(jìn)而水分子繼發(fā)性進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)的乳酸及H+增加也可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，導(dǎo)致大量的水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。由于水鈉和能量負(fù)荷的改變，興奮性物質(zhì)如谷氨酸鹽釋放，使細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度增加。由于谷氨酸鹽釋放增加，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活Na+通道，進(jìn)一步加重細(xì)胞內(nèi)Na+濃度。α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)可激活Na+通道允許鈉內(nèi)流，而細(xì)胞內(nèi)的鈣超載可導(dǎo)致線粒體功能障礙及自由基產(chǎn)生，同時(shí)可激活磷脂酶A和C，使磷脂酶降解，結(jié)果引起花生四烯酸(AA)釋放，直接引起細(xì)胞滲透性增加[3]。而細(xì)胞毒性腦水腫，以星型膠質(zhì)細(xì)胞水腫明顯。細(xì)胞毒性腦水腫實(shí)際為腦細(xì)胞腫脹，為腦實(shí)質(zhì)水分的重新分布，腦組織間隙及血管內(nèi)液體進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)，而腦組織體積無明顯增加。實(shí)際上，細(xì)胞毒性腦水腫是后續(xù)繼發(fā)性腦水腫的啟動(dòng)步驟，為后續(xù)大量離子內(nèi)流及血管源性腦水腫提供條件。

1.2 離子性腦水腫

離子性腦水腫是指通過完整的血腦屏障從灌注或再灌注的毛細(xì)血管中吸收大量的水分進(jìn)入缺血的腦組織[2]，細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致細(xì)胞外腔的Na+耗盡，使血腦屏障的血管內(nèi)和細(xì)胞外腔之間形成離子濃度梯度，Na+，Cl-和水分子通過特殊的內(nèi)皮通道(通透性孔隙)進(jìn)入細(xì)胞外腔而形成離子性腦水腫。而該階段腦組織水分會(huì)增加，且主要考慮來源于腦毛細(xì)血管內(nèi)。

1.3 血管源性腦水腫

若缺血缺氧持續(xù)存在，病灶區(qū)的血腦屏障被破壞，毛細(xì)血管通透性增加，使含有蛋白的血漿成分和水分子溢出血管而發(fā)展為血管源性水腫。血管源性水腫發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，包括反飽飲現(xiàn)象、Ca2+信號(hào)中斷、肌動(dòng)蛋白聚合依賴的內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性中斷而形成裂口、基底膜酶解、血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的致密接合處開放等。其中研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與致密結(jié)合處的開放而加重血管源性水腫，某些參與基底膜降解的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在腦缺血時(shí)也升高，特別是MMP-9，在模型中發(fā)現(xiàn)其抑制劑可緩解血管源性腦水腫[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，VEGF拮抗劑已經(jīng)證實(shí)在缺血再灌注損傷中減輕腦水腫形成，部分原因可能是參與MMP的調(diào)節(jié)[5]。若腦水腫進(jìn)一步發(fā)展，可產(chǎn)生出血性轉(zhuǎn)化，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腦組織腫脹，腦灌注壓進(jìn)一步降低，腫塊效應(yīng)，甚至發(fā)生致死性腦疝而死亡。

1.4 其他因素

1.4.1水通道蛋白(AQP)

AQP是選擇性允許水通過質(zhì)膜的跨膜蛋白家族,在腦水腫的病理生理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。腦組織中表達(dá)的主要是AQP4，AQP4在靠近毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中高表達(dá)，AQP的基本生理功能是特異性水通道，介導(dǎo)水分子的自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，AQP4在細(xì)胞毒性腦水腫時(shí)表達(dá)升高，而在血管源性水腫時(shí)表達(dá)下降；在非急性缺血期，腦水腫的類型是共存的，所以AQP4在該階段的表達(dá)是極其復(fù)雜的[6]。CHI等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在低壓缺氧導(dǎo)致腦水腫情況下，可引起AQP4水平升高，并且與白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)等部分炎性相關(guān)因子相關(guān)。研究表明，在全腦缺血模型中，AQP4敲除可減輕24 h腦的水含量及腦星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹[8]。

1.4.2磺酰脲類受體1(SUR1)-調(diào)控NCCa-ATP通道(SUR1-TRPM4)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，SUR1-TRPM4是一種非選擇性單價(jià)陽離子通道。該通道在非興奮性細(xì)胞和興奮性細(xì)胞上都有廣泛的分布，對(duì)陽離子較陰離子具有更高的選擇性，存在多種陽離子時(shí)其選擇性較低。該通道一般情況下均處于關(guān)閉狀態(tài)，但當(dāng)CNS發(fā)生損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP大量耗竭時(shí)持續(xù)開放，從而導(dǎo)致Na+、Cl-和水病理性涌入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞毒性水腫及腫脹細(xì)胞死亡。SUR1為一大分子跨膜蛋白，在正常的神經(jīng)血管中并不表達(dá)，CNS損傷后表達(dá)則持續(xù)升高，在細(xì)胞毒性腦水腫及血管源性腦水腫中均持續(xù)升高[9]。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在體外星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中，SURl-TRPM4和AQP4形成一種復(fù)合物，增強(qiáng)離子/水的滲透耦合，并驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，可能是導(dǎo)致缺血缺氧性腦水腫的一種分子機(jī)制[10]。

1.4.3溶血磷脂酸受體1(LPA1)

最新研究發(fā)現(xiàn)，在局部缺血性腦損傷中，LPA1促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活化(特別是小膠質(zhì)細(xì)胞激活和隨后的促炎反應(yīng))，并影響絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路，可能是腦水腫形成的其中一個(gè)因素，且LPA1拮抗劑可能對(duì)缺血性腦損傷有一定保護(hù)作用[11]。

2 缺血缺氧性腦水腫診斷

2.1 血清生物標(biāo)志物和腦血流監(jiān)測(cè)

目前尚無可靠預(yù)測(cè)腦水腫進(jìn)程的方法，尤其對(duì)于腦水腫早期，仍缺乏有效的特異性診斷指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)在缺血缺氧發(fā)生的24 h內(nèi)較低的格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分及嘔吐可能預(yù)示后期腦水腫的發(fā)生率增加[12]。而在早期相關(guān)炎性指標(biāo)中，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、超敏C反應(yīng)蛋白、代謝相關(guān)的乳酸升高均可能提示腦水腫發(fā)生概率增加。有Meta分析得出外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)是一種有前景的炎癥指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中(AIS)患者出血性轉(zhuǎn)化的臨床結(jié)局[13]。該Meta分析的結(jié)果顯示，NLR比值在7.5～11.0，是預(yù)測(cè)AIS患者出血性轉(zhuǎn)化率和3個(gè)月病死率的指標(biāo)[13]。而有關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為在缺血缺氧的早期評(píng)估患者動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(dCA)具有一定意義，通過對(duì)缺血缺氧發(fā)生后的數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行腦血流監(jiān)測(cè)，可以對(duì)后續(xù)發(fā)生腦水腫及繼發(fā)性腦出血具有一定預(yù)測(cè)性，若在卒中后腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力差，則后續(xù)發(fā)生腦水腫及繼發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[1]。且研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦血流低于每分鐘30 mL/100 g時(shí)，即可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性腦水腫，而當(dāng)腦血流低于每分鐘10 mL/100 g，則可發(fā)生不可逆性腦損害，其與離子性腦水腫發(fā)生具有相關(guān)性[14]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)AIS患者發(fā)病1～3 d與7～10 d的dCA監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩次測(cè)量的dCA較正常對(duì)照組均受損，且兩次測(cè)量無明顯差異，提示AIS患者急性期及亞急性期雙側(cè)大腦的dCA受損[15]。

2.2 影像學(xué)

影像學(xué)檢查對(duì)于腦水腫的診斷具有一定的特異性，但是對(duì)于早期腦水腫，仍難以根據(jù)影像學(xué)檢查判斷可逆性損傷及不可逆性損傷。對(duì)于腦水腫的發(fā)生，影像學(xué)檢查通常缺乏特殊的專有名詞，臨床上通常描述為低密度灶、早期缺血表現(xiàn)等，無法明確定義為腦水腫。在缺血缺氧早期，腦缺血細(xì)胞損傷輕微，即早期處于細(xì)胞毒性腦水腫時(shí)，因不影響X線衰減，CT不能檢測(cè)到單純的細(xì)胞毒性腦水腫，但磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(MRI-DWI)可檢測(cè)到質(zhì)子擴(kuò)散損傷，可存在高信號(hào)病變，即腦水腫早期MRI-DWI比CT檢測(cè)更為敏感[16]。但在缺血再灌注發(fā)生后，MRI-DWI的高信號(hào)可消失，故對(duì)于腦水腫是否進(jìn)一步進(jìn)展無法評(píng)估，而當(dāng)進(jìn)展至離子性腦水腫時(shí)，因組織水容量增多，腦血流的進(jìn)行性下降與CT的低信號(hào)表現(xiàn)呈線性關(guān)系[17]。CT可以檢測(cè)甚至量化腦水腫，若增加對(duì)比率會(huì)增加CT對(duì)水腫敏感性[18]；而發(fā)展至血管源性腦水腫時(shí)，CT和MRI均可予以識(shí)別。

2.3 顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)

隨著腦水腫的進(jìn)展，顱內(nèi)壓也會(huì)隨之升高，所以顱內(nèi)壓的監(jiān)測(cè)對(duì)于腦水腫的發(fā)生發(fā)展具有一定的預(yù)測(cè)性。而顱內(nèi)壓的監(jiān)測(cè)包括有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種方法，其中有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)作為監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓的金標(biāo)準(zhǔn)，在腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦損傷等疾病中得到了廣泛的應(yīng)用，在創(chuàng)傷性腦損傷中使用尤其廣泛。但是因?yàn)槠洳僮骷夹g(shù)要求高、易發(fā)生導(dǎo)管錯(cuò)位、導(dǎo)管堵塞、腦脊液漏、顱內(nèi)出血和顱內(nèi)感染等并發(fā)癥，故在缺血缺氧性腦水腫的臨床應(yīng)用上仍具有局限性。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和工程技術(shù)的發(fā)展，顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)方法的研究取得較大進(jìn)步，逐漸從有創(chuàng)監(jiān)測(cè)向無創(chuàng)監(jiān)測(cè)發(fā)展[19]。但是，無創(chuàng)的顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)技術(shù)在精確性和可靠性方面仍較有創(chuàng)的顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)差，也限制了其臨床的使用，所以后續(xù)仍需要無創(chuàng)簡(jiǎn)便、高精確度及可持續(xù)性的監(jiān)測(cè)手段協(xié)助腦水腫的診斷及治療。

3 缺血缺氧性腦水腫治療

針對(duì)腦水腫，其關(guān)鍵在于早期的預(yù)防性治療。在尚未形成明顯腦水腫的早期干預(yù)可能會(huì)避免腦水腫的進(jìn)一步發(fā)展甚至致死性腦疝形成，從而改善預(yù)后。但不建議對(duì)所有患者均予以干預(yù)，建議對(duì)其評(píng)估，若存在高風(fēng)險(xiǎn)患者，對(duì)其早期積極干預(yù)可能會(huì)形成良好預(yù)后。

3.1 一般處理

在腦水腫患者的管理中，最簡(jiǎn)單但也是最容易被忽略的，床頭抬高至少30 ℃，并將頭部位置保持在中線，以最大限度地?cái)U(kuò)大腦靜脈流出量，優(yōu)化腦灌注壓力，控制顱內(nèi)壓的增高。若患者處于意識(shí)障礙或是咳痰能力不佳，需考慮機(jī)械通氣，而對(duì)于機(jī)械通氣時(shí)二氧化碳分壓的維持水平具有爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)過度通氣時(shí)可能導(dǎo)致腦血管收縮從而減少腦血流，可能引起顱內(nèi)壓降低。在2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)卒中后腦水腫管理指南中建議保持正常二氧化碳分壓，且不推薦采用預(yù)防性過度通氣，同時(shí)推薦應(yīng)輸注等滲或高滲液體[20]。而根據(jù)老鼠缺血缺氧模型研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期適當(dāng)?shù)牡鞍紫拗瓶赡芨纳迫毖阅X損傷、腦水腫和血腦屏障通透性[21]。對(duì)于血壓水平，美國心臟病協(xié)會(huì)推薦在心肺復(fù)蘇術(shù)后自主呼吸循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mm Hg,收縮壓(SBP)≥90 mm Hg以保證腦供氧及利用。但根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步的加強(qiáng)局部腦血流監(jiān)測(cè)從而根據(jù)個(gè)體化調(diào)控具體血壓水平可能會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化腦灌注[22]。

3.2 亞低溫治療

實(shí)驗(yàn)研究表明，亞低溫治療已被廣泛認(rèn)為是治療包括腦卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、心搏驟停后全腦缺血缺氧等多種腦疾病和損傷最可靠的神經(jīng)保護(hù)療法之一，其作用機(jī)制包括降低耗氧量、減少自由基產(chǎn)生、保護(hù)血腦屏障和抑制炎性反應(yīng)等[23]。但對(duì)于降溫治療時(shí)間窗、具體溫度、持續(xù)時(shí)間目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍認(rèn)為亞低溫定義為32～36 ℃。2017年的一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，將亞低溫治療的溫度控制在33 ℃以上比低于33 ℃能減輕患者病死率。而理論上，降溫時(shí)間應(yīng)越早越好，但仍需進(jìn)行大樣本研究，同時(shí)也建議亞低溫持續(xù)時(shí)間在72 h左右最佳[24]。一般認(rèn)為，若復(fù)溫過快，容易導(dǎo)致腦水腫加重、顱內(nèi)壓升高、心律失常、繼發(fā)腦出血等情況。但CROMPTON等[24]的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，以正常速度復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但支撐數(shù)據(jù)較少，仍需進(jìn)一步研究。

3.3 藥物治療

3.3.1高滲性脫水劑

目前臨床使用減輕腦水腫的藥物仍以滲透性利尿劑為主，其中較為常用的有甘露醇、高滲鹽水，其主要機(jī)制是建立血管內(nèi)滲透梯度，導(dǎo)致水從細(xì)胞間隙流向血管內(nèi)。但研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于缺血缺氧性腦水腫，在早期積極使用高滲脫水藥物并不能完全改善長(zhǎng)期預(yù)后，而且通過一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在缺血相關(guān)的腦水腫中給予甘露醇甚至可能會(huì)增加患者病死率[25]，故對(duì)于其早期使用高滲性脫水藥物仍存在爭(zhēng)議。2014年AHA/ASA卒中后腦水腫管理指南推薦中提出不推薦在出現(xiàn)明顯腦水腫之前預(yù)防性使用滲透性利尿劑；而在ROSC后，大部分伴隨腦灌注壓不足，且常合并腎功能不全，若使用高滲利尿劑可能會(huì)進(jìn)一步降低腦灌注壓及加重腎功能損害，故對(duì)其使用仍存在較大爭(zhēng)議。針對(duì)高滲鹽水，其第二機(jī)制可能是抑制VEGF及其受體VEGF受體2在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，從而恢復(fù)血腦屏障的完整性[26]。高滲鹽水的其他優(yōu)點(diǎn)包括作為血管內(nèi)容積的體積擴(kuò)張器，增加心臟收縮能力，提高顱內(nèi)順應(yīng)性。血腦屏障破壞時(shí)，甘露醇可溢出血管外，流入腦水腫區(qū)，從而加重腦水腫，而高滲鹽水由于其較高的反射系數(shù)，在理論上比甘露醇更難通過血腦屏障。因此，理論上可降低水跟隨溶質(zhì)進(jìn)入大腦的水腫區(qū)，從而減輕腦水腫。

3.3.2新型藥物研究

對(duì)于治療腦水腫的藥物，臨床上以脫水藥物常用，但對(duì)其使用仍具有爭(zhēng)議性，故研發(fā)對(duì)于腦水腫有效的新型藥物十分必要。根據(jù)腦水腫發(fā)生的機(jī)制，對(duì)其產(chǎn)生腦水腫的通道進(jìn)行抑制是一種較為理想的治療目標(biāo)，但現(xiàn)尚無明確新型藥物用于臨床，大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或是Ⅰ期臨床研究階段，目前研究熱點(diǎn)有以下幾點(diǎn)。

3.3.2.1格列本脲

在CNS中，格列本脲對(duì)SUR1有很高的親和力，能有效阻滯SUR1-TRPM4通道開放，從而起到神經(jīng)功能保護(hù)作用。在大量非致死性卒中模型中，格列本脲可減少病變體積、皮質(zhì)損傷及提高神經(jīng)功能評(píng)分[27-28]。在心博驟停的老鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，格列本脲與亞低溫腦保護(hù)在減輕全腦水腫中作用相當(dāng)[29]。而在美國的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大腦半球腦梗死患者可耐受格列本脲，但是二者對(duì)其預(yù)后無明顯差異[30]，故對(duì)于格列本脲的臨床藥效需進(jìn)一步研究。

3.3.2.2AQP4調(diào)節(jié)劑

AQP4是在CNS中起主導(dǎo)作用的水通道蛋白，主要聚集在血腦屏障周圍。對(duì)AQP4敲除小鼠的分析表明，它廣泛參與腦水平衡、神經(jīng)興奮、膠質(zhì)瘢痕、神經(jīng)炎癥，甚至神經(jīng)退行性和神經(jīng)精神疾病。故推測(cè)AQP4調(diào)節(jié)劑具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值，但由于AQP4在腦水腫發(fā)生時(shí)表達(dá)機(jī)制復(fù)雜，目前臨床上對(duì)AQP4抑制劑及激動(dòng)劑的研究較多，但均處于實(shí)驗(yàn)研究階段，如吡羅昔康、蝦青素等均處于初始實(shí)驗(yàn)研究階段[31-32]。迄今為止，盡管付出了相當(dāng)大的努力，驗(yàn)證的小分子AQP4抑制劑還無明顯進(jìn)展，后續(xù)仍需進(jìn)一步研究。

3.3.2.3布美他尼

布美他尼是一種選擇性的Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(NKCC1)抑制劑，NKCC1在內(nèi)皮細(xì)胞的管腔表面表達(dá)，在Na+和Cl+向內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)中起重要作用。實(shí)驗(yàn)證明腦水腫可導(dǎo)致這個(gè)離子通道的上調(diào)。在大量動(dòng)物模型中，布美他尼作為這種離子通道抑制劑，可減輕血腦屏障破壞、減輕細(xì)胞毒性水腫和神經(jīng)壞死[33-34]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)布美他尼可抑制腦水腫時(shí)AQP4的升高[32]。

4 展 望

由于缺血缺氧性腦水腫發(fā)生率高，且有高致殘率及病死率，使其成為研究熱點(diǎn)。而目前對(duì)腦水腫的治療仍以經(jīng)驗(yàn)性為主，需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制做進(jìn)一步研究以便找到有效的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)于早期的有效預(yù)測(cè)、無創(chuàng)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估等十分必要，目前大部分研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，對(duì)于腦水腫的識(shí)別、管理和預(yù)測(cè)的認(rèn)識(shí)尚存在很多空白，故需進(jìn)行更多的研究，以確定新的和更有效的診斷及治療形式。