鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑：心力衰竭治療領(lǐng)域的“跨界明星”

李毅，曹楊

（中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng)110016）

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是一種由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起相應(yīng)癥狀和/或體征的臨床綜合征。心衰患者基數(shù)大，長(zhǎng)期預(yù)后差，成為我國(guó)最重要的心血管慢病之一。多年來(lái)，心衰藥物治療一直沒(méi)有重大突破，尤其在改善心衰患者生活質(zhì)量、提高長(zhǎng)期生存方面乏善可陳，直到血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI）問(wèn)世，其以驚艷表現(xiàn)，迅速成為治療心衰的一線藥物。近年來(lái)，隨著多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果的公布，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitor,SGLT2i）在心衰治療領(lǐng)域逐漸嶄露頭角，并因“跨界”身份而備受關(guān)注。

1 SGLT2i與心血管結(jié)局

SGLT2i通過(guò)抑制葡萄糖在近曲小管重吸收從而發(fā)揮降血糖的作用，最初被開(kāi)發(fā)用于糖尿病的治療，其心血管保護(hù)作用的發(fā)現(xiàn)源于2008年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）發(fā)布的一項(xiàng)規(guī)定，即要求制藥企業(yè)對(duì)降糖藥物進(jìn)行心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcomes trials,CVOTs），以排除有不可接受的心血管安全風(fēng)險(xiǎn)的藥物。EMPA-REG OUTCOME研究是首個(gè)SGLT2i的CVOT，該研究顯示伴有心血管疾病的2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈可顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率、全因死亡率及心衰再住院率，其改善心血管預(yù)后的作用在隨訪3個(gè)月時(shí)即可展現(xiàn)，但不同劑量的療效之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。CANVAS研究同樣顯示坎格列凈與安慰劑組相比，可顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中）風(fēng)險(xiǎn)[2]。復(fù)合終點(diǎn)的各組分及全因死亡率雖然在坎格列凈組和安慰劑組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，但是這可能與其納入患者合并心血管疾病的基線比例不高有關(guān)（約占2/3，而EMPA-ERG OUTCOME研 究 中 達(dá)99%）[2]。DECLARE-TIMI 58研究是迄今為止規(guī)模最大的SGLT2i的COVT，共納入了33個(gè)國(guó)家17 160例伴有心血管疾病或風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，研究結(jié)果驗(yàn)證了第3種SGLT2i——達(dá)格列凈的安全性及有效性，體現(xiàn)在主要心血管不良事件發(fā)生率達(dá)到非劣效性終點(diǎn)，并顯著降低心源性死亡和心衰再住院率[3]。

2 SGLT2i治療射血分?jǐn)?shù)減低的心衰

與既往CVOTs不同，DAPA-HF研究首次在確診射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）患者中評(píng)估SGLT2i的療效[4]，這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究。該試驗(yàn)納入4 744例射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction,EF）≤40%的心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受達(dá)格列凈或安慰劑中位數(shù)治療18.2個(gè)月，結(jié)果顯示達(dá)格列凈組與安慰劑組相比，心衰惡化和心源性死亡所組成的復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%[4]。多項(xiàng)亞組分析表明，心血管預(yù)后的獲益在不同基線收縮壓、腎功能及年齡階段的人群中均保持一致，且與是否患有糖尿病及治療中聯(lián)合利尿劑的種類無(wú)關(guān)[4]。此外，在DAPA-HF研究中約11%患者的基礎(chǔ)用藥包含ARNI，事后分析表明，無(wú)論是否合用ARNI，達(dá)格列凈的獲益都是一致的，提示ARNI聯(lián)合SGLT2i治療具有可行性[4]。繼DAPA-HF研究后，EMPEROR-Reduced研究在左室EF更低、NT-ProBNP水平更高的HFrEF患者中再次驗(yàn)證了SGLT2i的療效[5]。該研究納入3 730例患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予恩格列凈或安慰劑，中位治療時(shí)間16個(gè)月，除顯著降低心血管死亡與因心衰住院復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)25%外，恩格列凈還表現(xiàn)出明顯的腎臟保護(hù)作用[5]。近期發(fā)表的SOLOIST-WHF研究納入了近期因心衰惡化住院的2型糖尿病患者，隨機(jī)接受索格列凈和安慰劑治療[6]。由于申辦方資金不足，該研究提前中止，最終實(shí)際納入1 222例患者，中位數(shù)治療時(shí)間9個(gè)月[6]。結(jié)果顯示索格列凈組心血管死亡和心衰住院或急診的復(fù)件終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低33%[6]。如果說(shuō)DAPA-HF研究把SGLT2i的適應(yīng)證從2型糖尿病擴(kuò)展到了HFrEF，那么EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF研究就把SGLT-2i的益處推廣到了更嚴(yán)重的HFrEF患者。

3 SGLT2i治療射血分?jǐn)?shù)保留的心衰

在HFrEF領(lǐng)域取得成功之后，SGLT2i治療射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）的研究也相繼開(kāi)展。HFpEF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者異質(zhì)性大，其治療一直是臨床難題。得益于PARAGON-HF研究的結(jié)果，2021年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)HFpEF為ARNI代表藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦的首個(gè)適應(yīng)證；除此之外還沒(méi)有其他能明確降低發(fā)病率和死亡率的藥物[7]。當(dāng)SGLT2i展現(xiàn)出對(duì)HFrEF的良好療效后，人們對(duì)其在HFpEF的治療上有了更多期待。SGLT2i治療HFpEF的臨床試驗(yàn)根據(jù)隨訪時(shí)間和終點(diǎn)事件的不同大致可分為兩類：一類是隨訪時(shí)間＜6個(gè)月，主要通過(guò)6 min步行距離和堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷（the Kansas city cardiomyopathy questionnaire,KCCQ）評(píng)價(jià)患者癥狀的改善，如DETERMINE-Preserved、PRESERVEDHF、EMPERIAL-Preserved等研究；另一類是隨訪時(shí)間＞3年，主要通過(guò)心源性死亡和心衰再住院率等臨床硬終點(diǎn)評(píng)價(jià)SGLT2i的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，如DELIVER、EMPEROR-Preserved研究[8]。目前上述大部分研究都還在進(jìn)行中，已經(jīng)完成的EMPERIAL-Preserved研究表明，經(jīng)過(guò)12周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組6 min步行距離和KCCQ評(píng)分均有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是治療時(shí)間過(guò)短或樣本量不足所致[9]。SOLOISTWHF研究中納入了256例EF≥50%的心衰患者，結(jié)果顯示索格列凈與安慰劑相比，患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低52%，提示SGLT2i在糖尿病合并HFpEF治療中的價(jià)值[9]。值得注意的是，PARAGON-HF研究雖然沒(méi)能證實(shí)ARNI在改善HFpEF臨床結(jié)局方面的作用，但是其亞組分析結(jié)果顯示，EF低于中位數(shù)（57%）的患者獲益程度顯著高于EF較高的患者[7]。由于DELIVER和EMPEROR-Preserved研究納入的EF門檻值為＞40%，低于PARAGON-HF研究（≥45%），而EF在40%～45%的患者可能獲益更大，因此有理由期待這兩項(xiàng)研究能夠得到陽(yáng)性結(jié)果。未來(lái)數(shù)年內(nèi)，隨著SGLT2i治療HFpEF的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的陸續(xù)公布，其在心衰治療中的療效將會(huì)有更明確的答案。

4 結(jié)語(yǔ)

2017年全球心衰年齡標(biāo)化患病率為0.83%，較1990年下降7.2%，但心衰患者絕對(duì)數(shù)量卻增加近一倍，其中增長(zhǎng)量的29.9%來(lái)自中國(guó)[10]。中國(guó)高血壓調(diào)查結(jié)果顯示，2015年我國(guó)≥35歲居民中，加權(quán)后心衰患病率為1.3%，較2000年增加44.0%[11]。這些數(shù)據(jù)均表明目前我國(guó)心衰患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，因此需要更多ARNI、SGLT2i這樣的“明星”藥物來(lái)改善心衰患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018[12]已將ARNI作為治療HFrEF的Ⅰ類推薦。2021年2月，達(dá)格列凈治療心衰的適應(yīng)證在中國(guó)獲批，此前恩格列凈治療心衰的新適應(yīng)證申請(qǐng)也已提交。隨著SGLT2i在心衰領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)日益積累，筆者相信其在指南中也將獲得相應(yīng)的地位。期待SGLT2i帶給大家更多的驚喜！