兒童特應(yīng)性皮炎與注意缺陷多動障礙的關(guān)聯(lián)性及其潛在機制的研究進展①

任文靜 徐陽春 黎 萍

（吉林大學第二醫(yī)院發(fā)育兒科，長春130041）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性的炎癥性皮膚病，全球范圍內(nèi)兒童AD的發(fā)病率15%～20%，多在2歲以內(nèi)起病，部分患兒發(fā)病持續(xù)到成年時期[1］。AD的發(fā)病與環(huán)境因素密切相關(guān)，塵螨、蟑螂、動物毛、牛奶、雞蛋、蝦蟹類、金屬制品、甲醛等都可能是誘發(fā)AD患兒發(fā)病的重要過敏原[2］。研究證實，在AD人群中，注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抑郁和焦慮以及壓力相關(guān)障礙的發(fā)病率顯著增加，其中ADHD最受關(guān)注[3］。ADHD是兒童及青少年期最常見的神經(jīng)行為障礙，主要表現(xiàn)為注意力不集中、沖動和多動。全世界約7.1%的兒童和青少年患ADHD[4］。AD和ADHD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確。近年來，越來越多的研究表明，AD與ADHD存在流行病學關(guān)聯(lián)和發(fā)病機制的聯(lián)系，本文綜述了相關(guān)研究進展，以期為兩種疾病的防治提供潛在思路。

1 兒童AD與ADHD的流行病學關(guān)聯(lián)

流行病學研究表明，兒童AD與ADHD有較高的共患檢出率。與正常對照組（非AD兒童）相比，AD患兒患有ADHD的相對危險度顯著升高[5］。英國的一項研究表明，884例ADHD患兒中，約44.3%患兒共患過敏性疾病，其中8.1%為AD[6］。美國的一項大規(guī)模研究顯示，AD患兒較非AD患兒ADHD患病率明顯增加（9.4% vs 7.1%），如合并睡眠障礙、貧血、肥胖或家族特應(yīng)性疾病史，ADHD的患病風險進一步升高[5］。這提示兒童AD與ADHD存在共病的流行病學基礎(chǔ)；但是二者關(guān)聯(lián)的機制尚未完全明確。目前有學者認為AD是特應(yīng)性疾病進展的特殊癥狀移行的表現(xiàn)，可能發(fā)展成為過敏性鼻炎、結(jié)膜炎和支氣管哮喘等特應(yīng)性疾病，而這些疾病可能使ADHD的患病率增加[7］。

2 兒童AD與ADHD關(guān)聯(lián)的潛在機制

目前研究表明，AD和ADHD關(guān)聯(lián)的潛在機制包括基因-神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)-免疫、腸-腦軸、心理應(yīng)激、共患睡眠加重等，以上機制可能存在相互協(xié)同作用。

2.1 基因-神經(jīng)遞質(zhì)機制 AD及ADHD均有高度遺傳性，二者可能共有的發(fā)病機制首先表現(xiàn)在基因遺傳層面。MOORE等[8］研究發(fā)現(xiàn)6個月內(nèi)嬰兒AD的累積發(fā)病率達17.1%，若雙親中一方患病，則子女發(fā)病風險增加2倍，若雙親均患病，則子女發(fā)病風險增加3倍。AD的易感基因主要包括參與天然免疫和獲得性免疫的因子，以及調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞終末分化的分子[9］。ADHD是神經(jīng)發(fā)育異常的多基因遺傳病，遺傳度高達76%[10］；ADHD相關(guān)的基因主要有多巴胺受體基因、5-羥色胺代謝基因、去甲腎上腺素運轉(zhuǎn)基因等[11］。Th2細胞因子免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控元件STAT6編碼基因的遺傳變異與AD發(fā)病密切相關(guān)[12］；而STAT6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達，在ADHD的發(fā)病機制中起著主要作用[13］。另外有學者提出，食物、吸入物等環(huán)境刺激與ADHD的發(fā)生有關(guān)，AD‐HD并非由過敏反應(yīng)引起，其本身可能是一種過敏性疾病[14］。目前，AD與ADHD可能共有的遺傳基因與信號通路尚處于推測階段，有待更多臨床和基礎(chǔ)研究進一步闡明。

2.2 神經(jīng)-免疫機制 在AD病程中，Th2相關(guān)炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)，IL-4、IL-33等細胞因子釋放增加[15］。ADHD患兒神經(jīng)系統(tǒng)存在多巴胺和去甲腎上腺素功能低下，5-羥色胺功能下降，而這些腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡在AD等過敏性疾病中同樣存在。研究表明，AD患兒過度分泌的Th2相關(guān)細胞因子可通過血腦屏障，激活與ADHD相關(guān)的行為和情感回路的神經(jīng)免疫機制[16］。前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）區(qū)域的變化與認知障礙、不恰當?shù)倪\動輸出、決策障礙和注意力控制減弱等ADHD的特征有關(guān)[17］。功能核磁共振的研究表明，AD等發(fā)生過敏反應(yīng)時與AD‐HD密切相關(guān)的PFC區(qū)域激活，可能會影響神經(jīng)行為發(fā)育[18］。

AD病程中炎癥細胞因子分泌增多，其影響認知功能和PFC區(qū)域的可能機制包括：①炎癥狀態(tài)下，血腦屏障可直接分泌細胞因子、前列腺素和NO等與神經(jīng)免疫系統(tǒng)相關(guān)的物質(zhì)，這些物質(zhì)可通過血腦屏障分泌到中樞神經(jīng)腔室或血液中，從而間接促進涉及小膠質(zhì)細胞或血液屏障相關(guān)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生新的神經(jīng)遞質(zhì)，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[3］；②外周血液循環(huán)釋放較大的炎癥細胞因子可影響大腦和所有相關(guān)的病理生理區(qū)域，其無法輕易穿過血腦屏障，所以往往通過腦室周器官等血腦屏障的漏區(qū)，或激活迷走神經(jīng)傳入纖維傳輸細胞因子信號到孤束核等特定腦核，然后作為中繼站間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能[19］；③炎癥細胞因子會對大腦的神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)生一系列影響，也可導(dǎo)致某些關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)代謝發(fā)生改變[20］。綜上所述，可推測AD患者炎癥細胞因子水平的升高可能間接或直接影響ADHD相關(guān)的PFC區(qū)域等大腦部位。因此，AD患兒炎癥因子可激活大腦的免疫細胞，后者激活后可產(chǎn)生更多的炎癥因子，促進更多的大腦免疫細胞的激活，繼而導(dǎo)致ADHD神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理變化[21］。

最新研究發(fā)現(xiàn)，硬腦膜竇內(nèi)存在功能淋巴管，這些結(jié)構(gòu)表達了淋巴管內(nèi)皮細胞的所有分子特征，能夠攜帶腦脊液中的液體和免疫細胞，并連接到頸部深層淋巴結(jié)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦膜淋巴管作為腦脊液引流的新途徑，改寫了神經(jīng)免疫相互作用的可能性，這為ADHD的已知免疫學機制提出了新的可能[22］。因此，對于伴免疫功能改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦膜淋巴管功能失調(diào)可能是其發(fā)生的重要原因，這為后續(xù)研究AD與ADHD的共病機制提出了新的啟示和方向。

2.3 腸-腦軸機制 腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向信號傳導(dǎo)受腸道黏膜免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、腸道迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)，這種結(jié)構(gòu)稱為腸-腦軸，對維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要[23］。研究表明，與健康對照組相比，在菌門水平，AD患兒擬桿菌門及梭桿菌門群落豐度降低，在菌屬水平，擬桿菌屬群落豐度降低；而菌種水平，在豐度排名前15的菌種中，兩組間分布無明顯差異[24］。SONG等[25］采用SrRNA基因檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AD患兒糞便中F梭菌內(nèi)部失衡，推測腸道菌群失調(diào)可能與AD發(fā)病和皮損癥狀加重有關(guān)。LEE等[26］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腸道菌群中免疫發(fā)育相關(guān)的功能基因與健康兒童存在差異。

失調(diào)的腸道菌群可通過調(diào)控宿主對致病微生物的免疫反應(yīng)以及自身免疫應(yīng)答，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[27］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的相互作用可改變血循環(huán)細胞因子的水平，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，對大腦功能產(chǎn)生顯著影響；胃腸道微環(huán)境變化可通過改變迷走神經(jīng)激活狀態(tài)與相關(guān)大腦區(qū)域，調(diào)節(jié)多種復(fù)雜行為[28］。此外，腸道微生物群的變化會對腸道炎癥和腸道屏障功能產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，直接或間接地改變迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元等神經(jīng)功能，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[29］。有研究表明，ADHD發(fā)病機制可能與5-羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)相關(guān)[11，30］。AD可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，使神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加；此外，人體中存在通過復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌通路完成的腸-腦軸的雙向調(diào)節(jié)機制[31］。因此，AD患兒異常的腸道菌群可能會導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)，促進ADHD的發(fā)生發(fā)展。

2.4 心理應(yīng)激機制 AD影響了患兒及其家庭的生活質(zhì)量。尤其是隨著年齡的增長，患兒社會敏感性和自我意識加強，暴露部位的皮損以及劇烈的瘙癢常使患兒感覺尷尬甚至羞恥，導(dǎo)致情緒改變、社交障礙和認知障礙等精神心理問題[32］。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激過程中，糖皮質(zhì)激素發(fā)揮重要作用[33］。AD患兒糖皮質(zhì)激素水平升高可能會干擾與ADHD相關(guān)大腦部位的發(fā)育和成熟，尤其是影響PFC和下丘腦-垂體-腎上腺軸，這些功能和結(jié)構(gòu)的改變很可能導(dǎo)致認知障礙，從而導(dǎo)致ADHD[7］。

2.5 睡眠加重機制 AD與ADHD均存在睡眠問題。ROMANOS等[34］研究發(fā)現(xiàn)，與無睡眠障礙AD患兒相比，同時存在睡眠障礙的AD患兒ADHD的患病率高出2.5倍，而在沒有睡眠障礙的兒童中，AD和ADHD無顯著的關(guān)聯(lián)性。AD患兒夜間劇烈的皮膚瘙癢、頻繁搔抓可導(dǎo)致入睡困難、夜間睡眠不足、早醒等，使患兒產(chǎn)生行為改變、注意力不集中、記憶力減退等一系列ADHD相關(guān)表現(xiàn)[35］。此外，睡眠障礙也可與炎癥因子協(xié)同影響大腦的發(fā)育，影響與ADHD相關(guān)的大腦PFC區(qū)域的功能發(fā)育和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的成熟，導(dǎo)致前額葉和前扣帶皮質(zhì)等對喚醒調(diào)節(jié)和睡眠剝奪的敏感性也下降，產(chǎn)生AD‐HD的病理生理改變[36］。睡眠問題在AD共患ADHD中可能發(fā)揮著橋接、協(xié)同作用。

綜上所述，大量的流行病學關(guān)聯(lián)研究以及相關(guān)的機制研究表明，AD可能通過神經(jīng)免疫機制、腸道菌群和心理應(yīng)激、共患睡眠障礙疾病等方面促進ADHD的發(fā)生和發(fā)展。針對這兩種疾病潛在的關(guān)聯(lián)，臨床醫(yī)生應(yīng)對AD以及ADHD患兒進行全面醫(yī)學管理；針對其潛在發(fā)病機制可開發(fā)緩解AD和AD‐HD共病的新藥物，對有效改善AD、ADHD患兒的生活質(zhì)量具有重要意義。