皮肌炎相關(guān)性鈣質(zhì)沉著癥治療進(jìn)展①

朱豐林 李成蔭 易國祥 吳 斌 （重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科，重慶400021）

1 背景

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種以皮膚和肌肉慢性炎癥為特征的全身自身免疫性疾?。?］。鈣質(zhì)沉著癥（calcinosis cutis，CC）是皮膚和皮下組織中鈣異常沉積，也是DM 嚴(yán)重并發(fā)癥之一。20%~70%青少年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）患者可并發(fā)CC，成人DM 發(fā)生率僅10%左右，后者日益引起成人風(fēng)濕專科醫(yī)生重視［2-7］。CC 不僅與心臟受累顯著相關(guān)，還可繼發(fā)慢性劇烈疼痛、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮，反復(fù)局部炎癥易導(dǎo)致皮膚潰爛、膿腫，甚至死亡［8-9］。DM 相關(guān)性 CC 發(fā)生與 DM 延遲診治、疾病持續(xù)嚴(yán)重、糖皮質(zhì)激素?zé)o效、甲周毛細(xì)血管改變及確診時年齡較小等因素密切相關(guān)［10-12］。組織學(xué)研究顯示，病變類型為羥基磷灰石堆積，而非鈣鹽［13］。因DM 相關(guān)性CC 發(fā)病率低，目前其治療研究較少，僅在單個病例或小病例系列中報道，尚無有效治療方案。本文綜述目前關(guān)于DM 相關(guān)性CC 臨床特點(diǎn)、輔助檢查及治療，為臨床提供參考。

2 臨床特點(diǎn)及病因

臨床上多數(shù)DM 相關(guān)性CC 是逐漸發(fā)展的，多發(fā)生于肘部、膝部、屈肌面和臀部等反復(fù)摩擦部位的皮內(nèi)、皮下、筋膜或肌肉間。根據(jù)鈣質(zhì)沉著分布，可分為4種亞型：①淺表小丘疹或結(jié)節(jié)，不干擾機(jī)體功能；②真皮或皮下組織較深的結(jié)節(jié)或腫塊，若靠近關(guān)節(jié)可干擾關(guān)節(jié)運(yùn)動；③沿肌筋膜平面彌漫性沉積，常伴疼痛、肌肉攣縮、限制關(guān)節(jié)運(yùn)動；④泛化型，可形成“外骨骼”樣病變，嚴(yán)重影響機(jī)體功能［14］。前3種類型可混合出現(xiàn)，第4型與延誤診治無關(guān)［11］。

DM 相關(guān)性CC 根據(jù)成因可分為5 型：鈣質(zhì)疏松型、營養(yǎng)不良型、轉(zhuǎn)移型、特發(fā)性和醫(yī)源性，其中營養(yǎng)不良類型是最常見亞型。持續(xù)活動性炎癥導(dǎo)致平滑肌重鏈肌球蛋白增加、毛細(xì)血管壁增厚出現(xiàn)局部組織缺氧或血管生成不足，壞死細(xì)胞釋放磷酸鹽結(jié)合蛋白以吸收磷酸鹽導(dǎo)致局部組織鈣化［15］。組織鈣化過程中巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子（如IL、TNF-α）發(fā)揮重要作用［16］。但 DM 相關(guān)性CC 發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為變性蛋白優(yōu)先結(jié)合磷酸根離子，進(jìn)而與鈣離子反應(yīng)形成磷酸鈣沉淀［17］；也有學(xué)者認(rèn)為患者受損肌肉將線粒體中的鈣釋放至基質(zhì)小泡促進(jìn)局部鈣化［6］。

3 輔助檢查

X 線平片是篩查CC 最簡便、最有效的方式，也是主要診斷依據(jù)，但僅能顯示疾病晚期改變［18］。改良鉬靶攝影有助于CC 早期診斷；骨掃描可用于評估全身皮下鈣沉著程度，以及對治療的反應(yīng)［19］；腹部超聲可排查內(nèi)臟CC，其后方聲影提示鈣化［9］。

皮膚活檢是CC 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因傷口難以愈合、感染風(fēng)險高，術(shù)前需全面評估慎重進(jìn)行［19］。組織學(xué)可見真皮和皮下細(xì)胞組織中小血管中層鈣化，血管內(nèi)纖維蛋白血栓、內(nèi)膜下纖維化、炎癥浸潤和內(nèi)皮損傷，但無法顯示血管炎跡象［20］。

細(xì)菌培養(yǎng)適用于局部皮膚潰瘍伴含鈣滲出物部位，結(jié)果可能僅含非晶態(tài)鈣和磷的無菌液體，光鏡下細(xì)胞分析也僅顯示巨噬細(xì)胞［16］。此外，含鈣滲出物中可發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β和TNF-α水平高度升高［21］。

肌炎自身抗體譜已被廣泛用于指導(dǎo)DM 治療和預(yù)測并發(fā)癥及預(yù)后，VALENZUELA 等［5］發(fā)現(xiàn) CC 發(fā)病與抗NXP-2 抗體顯著相關(guān)，與抗TIF1-γ 抗體呈負(fù)相關(guān)，抗MDA-5 抗體雖在CC 患者中較常見，但與CC發(fā)病無相關(guān)性。

遺傳學(xué)中，攜帶 TNF-α-308AA 等位基因 JDM 患者與攜帶TNF-α-308G 等位基因的患者相比，前者發(fā)生鈣化的風(fēng)險更高［22］。HLA-DRB1*08 可能是高加索兒童JDM 攜帶抗p140 抗體（又名抗NXP-2 抗體）免疫遺傳的危險因素［5，23］。

4 治療

理論上針對DM 相關(guān)性CC 主要有3 種治療策略：①積極治療DM 實(shí)現(xiàn)快速、完全控制炎癥；②直接調(diào)節(jié)鈣代謝以減少鈣化；③采取手術(shù)切除或外治法對癥治療［11，24］。

4.1 控制潛在炎癥治療 理論上常規(guī)免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制治療或許有助于改善預(yù)后、降低CC 發(fā)生率［11］。但研究發(fā)現(xiàn)，大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用與CC 發(fā)生密切相關(guān)，可能原因?yàn)榛颊甙l(fā)病后本身炎癥較重、無法得到及時有效控制，但也從側(cè)面反映激素沖擊對 CC 治療無效［8，25-26］。本文主要討論采用或加用靜滴免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、生物制劑治療、沙利度胺和病灶局部注射皮質(zhì)類固醇等方案治療CC的成功案例。

4.1.1 IVIG IVIG 是CC 治療最常用方案，可能機(jī)制為IVIG 與樹突狀細(xì)胞相互作用，抑制效應(yīng)性巨噬細(xì)胞；IVIG也可通過抑制巨噬細(xì)胞干擾素γ受體，抑制干擾素介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化［25］。PE?ATE 等［27］報道，1 例 55 歲 DM 相關(guān)性 CC 患者接受大劑量類固醇、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療2年后病情惡化，加用地爾硫?（120 mg/d）治療3 個月仍無效，改為每月給予IVIG 2 g/kg，0.4 g/d，連續(xù)5 d，同時逐漸減少類固醇劑量。5 個療程后，患者皮下鈣化及放射學(xué)表現(xiàn)均得到有效改善，皮損完全消失，隨后給予每年1 次IVIG 維持治療，逐漸停用強(qiáng)的松，5年內(nèi)未復(fù)發(fā)。

4.1.2 生物制劑治療 生物制劑可減少鈣質(zhì)沉著，尤其是糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、IVIG 無法控制疾病情況下。最常用生物制劑有抗TNF-α 治療、抗CD20 單克隆抗體［25］。抗 TNF-α 治療尤其是單抗制劑已被證明對JDM 相關(guān)性CC 有效，可能與皮下含鈣液體中含高水平 TNF-α 有關(guān)［21，28］。RILEY 等［28］報道，5 例難治性 JDM 相關(guān)性 CC 患者分別于 0、2 和6 周給予英夫利昔單抗3 mg/kg 治療，8 周/次，開始治療的8~30個月間，5例患者肌肉無力、關(guān)節(jié)攣縮和鈣質(zhì)沉著癥狀均有所改善，其中4 例患者雖仍存在鈣質(zhì)沉著，但病灶變軟、不再疼痛且范圍較小。

抗CD20 單克隆抗體即利妥昔單抗，用于DM 相關(guān)性CC 治療的可能機(jī)制為CD20 陽性淋巴細(xì)胞在肌炎患者肌肉和外周血中含量較高［29］。VARGAS等［29］報道，給予 1 例 6 歲 JDM 相關(guān) CC 患者甲潑尼龍沖擊、甲氨蝶呤（15~25 mg/周，每季度1療程）、連續(xù)靜滴3 d帕米磷酸鈉（30 mg）以及依那西普（25 mg/周）治療8 個月，患者肌力下降、關(guān)節(jié)攣縮、皮膚鈣質(zhì)沉著無明顯改善，給予4 次利妥昔單抗（375 mg/m2）治療，6個月后肌力逐漸恢復(fù)、鈣質(zhì)沉著逐漸減少，6年后隨訪患者停止使用免疫抑制劑，鈣質(zhì)沉著明顯減少、肌力恢復(fù)正常、關(guān)節(jié)攣縮緩解。但也有研究認(rèn)為利妥昔單抗對DM 相關(guān)性CC 消退或改善效果有限［30］。

4.1.3 沙利度胺 沙利度胺的主要作用機(jī)制為選擇性抑制 TNF-α 和 IL-6 mRNA 表達(dá)，同時可抗血管生成、抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子κ-β活化，故可用于對常規(guī)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑甚至依那西普無效者［31］。MIYAMAE 等［21］報道，1 例 14 歲 JDM 繼發(fā)嚴(yán)重CC 患者，伴有反復(fù)發(fā)熱、嗜睡、肌肉疼痛、肌肉無力和皮疹，給予甲潑尼龍沖擊、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、抗TNF-α 制劑、丙磺舒、氫氧化鋁等方案配合手術(shù)清除治療7 年依然無效，將依那西普改為沙利度胺50~75 mg/d 后發(fā)熱、局部疼痛和鈣質(zhì)沉著緩解，15 個月后全身PET-CT 顯示，皮下鈣化病灶周圍熱點(diǎn)減少，18 個月隨訪中未新發(fā)鈣質(zhì)沉著及反復(fù)發(fā)熱等癥狀。

4.1.4 病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇 病灶局部注射皮質(zhì)類固醇或許可有效減輕局部炎癥從而減少鈣質(zhì)沉著、促進(jìn)鈣化物質(zhì)溶解和吸收。1 例10 歲JDM 男性患者左肘（尺骨鷹嘴囊區(qū)）CC繼發(fā)關(guān)節(jié)攣縮，采用秋水仙堿和周期性靜脈注射帕米磷酸（3個月/次，共5 次）治療失敗，給予病灶局部多次穿刺注射皮質(zhì)類固醇80 mg 和1%塞洛卡因，2 年隨訪中局部鈣化組織消失，且未出現(xiàn)新的病變［32］。

4.2 調(diào)節(jié)鈣代謝的治療方法 雖然DM 相關(guān)性CC是在鈣/磷代謝正常情況下發(fā)病，但既往成功案例通過調(diào)節(jié)鈣代謝后獲得成功，常用藥物有地爾硫?、雙磷酸鹽制劑、華法林、丙磺舒、氫氧化鋁等。

4.2.1 地爾硫? 地爾硫?作為鈣通道阻斷劑之一，可能通過抑制鈣離子流入細(xì)胞影響巨噬細(xì)胞內(nèi)鈣水平發(fā)揮作用［11］。VINEN 等［33］報道 1 例成人 DM患者接受每日360 mg地爾硫?治療，2.5年后CC 明顯減輕。但臨床常推薦聯(lián)合治療，JIANG 等［9］報道12歲男性JDM相關(guān)性CC患者單用強(qiáng)的松（50 mg/d）治療2 個月后組織鈣化未見明顯改善，加用地爾硫?（30 mg/d）治療3 個月后，組織鈣化減輕、關(guān)節(jié)功能明顯改善。地爾硫?是DM 相關(guān)性CC 治療常用藥物，50%以上患者部分或完全緩解，但可治療劑量較高［2~4 mg/（kg·d）］［34］。

4.2.2 雙磷酸鹽制劑 JDM 患者鈣轉(zhuǎn)換率較高，雙磷酸鹽不僅可通過減少鈣周轉(zhuǎn)（鈣沉積來源）和抑制已鈣化組織加重，還可選擇性破壞巨噬細(xì)胞并抑制其炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）產(chǎn)生［11，16］。PUCHE 等［35］和 GIRI 等［36］均報告 JDM 相關(guān)性 CC 患者靜脈注射帕米磷酸鈉［1 mg/（kg·d），連續(xù) 3 d，3 個月/次］后，所有患者CC 顯著減輕，部分甚至完全清除。SLIMANI 等［37］報告 1 例 14 歲 JDM 相關(guān)性廣泛CC 女性患者接受糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿治療6 個月后，皮下鈣化及疼痛仍繼續(xù)發(fā)展，改用每年帕米磷酸鈉（第 1 年每 3 個月 15 mg，第 2 年每 4 個月30 mg）治療，2 個月后疼痛、皮下硬結(jié)和髖關(guān)節(jié)活動顯著改善，2 年后完全消失，隨訪5 年無新發(fā)鈣化報告。

MUKAMEL 等［16］報告 1 例 6 歲男孩接受甲潑尼龍沖擊加甲氨蝶呤治療3 年多，有效控制DM 情況下，出現(xiàn)膝蓋、臀部、肩膀、唇周鈣質(zhì)沉著并逐漸喪失活動能力，接受地爾硫?治療2 年后病情仍進(jìn)一步惡化，伴有頻繁蜂窩織炎、發(fā)熱，加用阿侖磷酸鈉2 個月后（10 mg/d），軟組織開始軟化、關(guān)節(jié)功能開始改善，治療1年后鈣化沉積幾乎完全消失，且治療期間發(fā)熱和蜂窩組織炎未再發(fā)作，并可進(jìn)行跑步、游泳和穿衣等活動。雙磷酸鹽可阻止并部分逆轉(zhuǎn)鈣化過程，故有研究認(rèn)為其更適合DM 繼發(fā)彌漫性CC 治療［34］。

4.2.3 華法林 維生素K 在骨骼或組織鈣結(jié)合過程中起重要作用，華法林作為維生素K拮抗劑，可能影響維生素K 循環(huán)以減少皮下鈣質(zhì)沉積［38］。MAT?SUOKA 等［38］給予 1 例 27 歲男性 DM 相關(guān)性 CC 伴膝關(guān)節(jié)活動障礙患者華法林治療（1 mg/d），3 年后周身鈣化結(jié)節(jié)變小，膝關(guān)節(jié)活動度改善。但LAS?SOUED 等［39］給予 5 例 DM 繼發(fā)彌漫性 CC 患者華法林治療（1 mg/d），隨訪1 年發(fā)現(xiàn)CC 未得到改善，可能是γ-羧化形式的MGP 抑制鈣質(zhì)沉著，華法林卻抑制MGP 羧化［24］。華法林可能更適合維生素K 升高的DM 相關(guān)皮下CC，或華法林對小鈣化沉淀物（直徑＜2 cm）有效，而對長期、較大、彌漫性鈣沉著皮損無改善作用［34］。

4.2.4 丙磺舒 JDM 鈣化可能與磷代謝改變有關(guān)，丙磺舒可通過提供腎臟磷酸鹽清除率而有效減少鈣化，顯著減少皮下和肌肉內(nèi)鈣質(zhì)沉積［40］。NA?KAMURA 等［41］報道，1 例 11 歲男性 JDM 患者接受糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素A治療后仍出現(xiàn)雙腿彌漫性鈣質(zhì)沉著，應(yīng)用丙磺舒17 個月后鈣質(zhì)沉著明顯改善。EDDY 等［18］報道，1 例 19 歲男性 JDM 繼發(fā)嚴(yán)重泛發(fā)性CC 患者接受激素、免疫球蛋白、環(huán)孢素、雙磷酸鹽、磷酸制劑、氫氧化鋁等治療3年后鈣質(zhì)沉著區(qū)域仍在進(jìn)展，加用丙磺舒（250~500 mg/d）治療7 個月后組織鈣化、關(guān)節(jié)功能等明顯改善，但在其文獻(xiàn)回顧中也發(fā)現(xiàn)諸多丙磺舒治療失敗案例。

4.2.5 氫氧化鋁 氫氧化鋁的作用機(jī)制為結(jié)合磷并減少磷在腸中吸收［15］。NAKAGAWA 等［26］報道，1 例JDM 繼發(fā)嚴(yán)重泛發(fā)性CC 患者加用氫氧化鋁治療（每1.0 g/次，3 次/d），8 個月后鈣沉著明顯清除。DM 相關(guān)性 CC 對氫氧化鋁（1.8~2.4 g/d）治療反應(yīng)良好，無不良反應(yīng)［11，15］。但腎功能不全患者接受氫氧化鋁治療時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)殇X積聚可引起骨質(zhì)疏松、肌病或癡呆［11］。

4.3 外科治療及外治療法

4.3.1 外科治療 結(jié)合內(nèi)科方案長期規(guī)律治療，外科手術(shù)摘除或刮除治療可能是較大結(jié)節(jié)樣、腫塊樣病變的最佳選擇［34］。對于小區(qū)域淺表病變，精準(zhǔn)且無創(chuàng)傷的二氧化碳激光療法是有效治療方案［11，42］；局部皮下鈣化軟化或皮膚潰瘍并鈣質(zhì)物質(zhì)滲出部位在抗感染治療同時，切開引流是首選方式［16］。

4.3.2 外治療法

4.3.2.1 沖擊波碎石 CC是引起慢性疼痛的主要原因，體外沖擊波碎石可有效緩解皮下CC 引發(fā)的疼痛，CHAN 等［43］報道，1 例 23 歲男性 DM 相關(guān)性 CC患者因鈣質(zhì)沉積引發(fā)劇烈疼痛，服用非甾體抗炎藥和阿片類藥物并未緩解，經(jīng)2 個療程體外沖擊波碎石治療后，疼痛明顯減輕，盡管鈣化沉淀物體積無變化，但6個月內(nèi)未再服用阿片類藥物。

4.3.2.2 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素可抑制包括基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在內(nèi)的膠原分解酶。MMP 是鋅依賴內(nèi)肽酶，在結(jié)締組織重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，外用可減輕炎癥和潰瘍、促進(jìn)傷口愈合，并可與鈣結(jié)合縮小鈣質(zhì)沉淀物體積［44］。

4.3.2.3 硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate，STS） STS具有將鈣螯合為硫代硫酸鈣鹽的能力，促進(jìn)鈣溶解，還是一種有效抗氧化劑和血管擴(kuò)張劑，有利于皮膚潰瘍愈合、減輕局部疼痛，外用STS是一種耐受性相對較好的CC輔助治療法［45-46］。靜脈STS方案對于腎功能正?；颊呤遣磺袑?shí)際的，可能導(dǎo)致全身副作用，包括嚴(yán)重代謝性酸中毒［46］。PAGNINI 等［47］報道，1 例 3 歲 JDM 繼發(fā)彌漫性 CC 及嚴(yán)重潰瘍患者接受激素沖擊、甲氨蝶呤皮下注射及阿侖磷酸鈉治療2 年未見明顯好轉(zhuǎn)，遂改為給予3%~10%STS 每天外敷肢體鈣化灶，9 個月后皮下鈣化明顯消退、皮膚潰瘍好轉(zhuǎn)。有學(xué)者建議局部給藥濃度為25%，并建議在潰瘍完全治愈后至少鞏固治療 2 個月［45，48-49］。但也有部分患者對本治療無效，無效者可嘗試局部注射STS治療（1周/次，1~3 g/次）［45-46，48］。

5 結(jié)論

雖然CC 是DM 患者顯著疼痛和殘疾的主因之一，但其機(jī)制及治療研究較少，多數(shù)報告均為個案報道的經(jīng)驗(yàn)性治療，且多集中于JDM。各種方案使用效果不同，可根據(jù)臨床實(shí)際情況單獨(dú)或聯(lián)合使用。小的鈣化沉積或較大的局限性病變可通過手術(shù)切除、二氧化碳激光療法、華法林等治療。廣泛性病變通常需要全身綜合治療，如IVIG、雙磷酸鹽制劑、丙磺舒、氫氧化鋁等。手術(shù)可在幾天或幾周內(nèi)看到療效，而系統(tǒng)治療可能需要幾個月、甚至幾年才能起效。手術(shù)治療有感染、復(fù)發(fā)等風(fēng)險，全身治療也具有副作用（如華法林治療有出血風(fēng)險、氫氧化鋁治療有骨質(zhì)疏松風(fēng)險等）。因發(fā)病率較低，隨機(jī)對照試驗(yàn)無法用于指導(dǎo)此類異質(zhì)性疾病治療，但筆者相信隨著針對潛在炎癥積極、有效和針對性診治手段不斷發(fā)展，CC 并發(fā)癥發(fā)生率有望降低；同時也期待更多、更深入的臨床報道和動物實(shí)驗(yàn)尋找有效、公認(rèn)的治療方案。