潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)治療進(jìn)展?

劉 瓊， 成 哲， 陳 廣

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院， 武漢 430030)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)中的一種，為慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因尚未完全明確，目前認(rèn)為是環(huán)境、遺傳、腸道微生態(tài)等多因素相互作用下引起腸道免疫失衡，損傷腸黏膜屏障，從而導(dǎo)致腸黏膜持續(xù)炎癥損傷所致[1]。UC多見于中青年群體，在任何年齡下都可發(fā)病，男女發(fā)病率無顯著差別，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛、里急后重，發(fā)作與緩解交替。目前西醫(yī)對于UC的治療尚無特效療法，多以5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)制劑、柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物來控制炎癥反應(yīng)，配合對癥處理，必要時進(jìn)行手術(shù)治療。治療目標(biāo)主要是誘導(dǎo)并維持臨床癥狀緩解以及腸道黏膜愈合，防治并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量。中醫(yī)藥治療UC具有治療手段種類豐富、副作用較少等優(yōu)勢[2]?，F(xiàn)從中醫(yī)證候、常用中藥、經(jīng)典方劑及針灸治療等方面將其中醫(yī)藥研究進(jìn)展作一述評。

1 UC的中醫(yī)證候?qū)W研究

《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》將潰瘍性結(jié)腸炎分為大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、陰血虧虛證7型，分別采用芍藥湯、白頭翁湯、參苓白術(shù)散、烏梅丸、痛瀉藥方合四逆散、附子理中丸合四神丸、駐車丸合四物湯加減治療[3]。王鵬[4]進(jìn)行文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，124篇文獻(xiàn)共涉及10749例患者，UC常見中醫(yī)證型依次是濕熱、腸道濕熱、脾胃陽虛、脾胃虛弱、氣滯血瘀、肝郁脾虛和脾虛濕熱，虛性證素以氣虛、陽虛為主，實性證素以內(nèi)濕、內(nèi)熱(實熱、虛熱)、血瘀、氣滯、氣郁為主；該學(xué)者還進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，363例患者中醫(yī)證型分布按所占百分比高低依次為大腸濕熱證、脾氣虧虛證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證、陰血虧虛證、血瘀腸絡(luò)證。李玉玲等[5]對門診60例UC緩解期患者進(jìn)行辨證分型，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候分布以脾虛濕蘊型最多，寒熱錯雜型、氣血虧虛型較多，其次為大腸濕熱、脾腎陽虛，病機總屬本虛標(biāo)實，脾虛血虧為本，濕熱留戀、腸絡(luò)瘀阻為標(biāo)，治療應(yīng)以健脾補腎、調(diào)和氣血為首要治法。裴銀奇等[6]基于數(shù)據(jù)挖掘方法，對UC中醫(yī)證候要素分布開展了文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)常見證型前6位分別為大腸濕熱型、寒熱錯雜型、肝郁脾虛型、脾腎陽虛型、脾胃虛弱型、脾虛濕阻型。李毅等[7]應(yīng)用因子分析和聚類分析，探討UC患者中醫(yī)證候規(guī)律，結(jié)果表明UC基本中醫(yī)證型分為6類，活動期以大腸濕熱證為主，緩解期以脾胃氣虛證為主，初發(fā)型以大腸濕熱證為主，慢性復(fù)發(fā)型以脾胃氣虛證為主，慢性持續(xù)型以脾腎陽虛證為主。由上可知，UC屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，在臨床中上述證型可單獨出現(xiàn)也可相兼出現(xiàn)。

2 治療UC的常用中藥研究

2.1 雷公藤

雷公藤具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效，多被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，還作為基本免疫抑制藥物治療各種疾病，如腎病綜合征、炎癥性腸病等，雷公藤多苷的藥理作用研究多集中在抗炎、抗腫瘤、腎臟保護和免疫抑制方面。艾燕、吳昌旭[8]采用三硝基苯磺酸(tri-nitrobenzene sulfonate，TNBS)/乙醇聯(lián)合灌腸的方法制備UC模型，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷組和硫唑嘌呤組大鼠結(jié)腸組織中轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1顯著增高，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF)-α及核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)、β-抑制蛋白1(β-arrestin1)、B淋巴細(xì)胞瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-2蛋白表達(dá)明顯下降，推測雷公藤多苷治療UC的機制可能與升高TGF-β1、降低炎癥因子水平和NF-κB、β-arrestin1、Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)。楊強等[9]探討了雷公藤多苷對凋亡相關(guān)因子(apoptosis related factors，F(xiàn)as)/凋亡相關(guān)因子信號表面配體(apoptosis related factors signaling surface ligands，F(xiàn)asL)及p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能降低UC大鼠結(jié)腸炎癥評分，下調(diào)Fas/FasL系統(tǒng)及p38 MAPK通路中的FasL、MAPK14、TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β的表達(dá)，從而推測雷公藤多苷可能是通過Fas/FasL系統(tǒng)及p38 MAPK信號通路對UC炎癥活動進(jìn)行調(diào)控。步楠等[10]證實了雷公藤多苷通過Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT)3信號通路減輕UC大鼠腸黏膜細(xì)胞的凋亡及炎癥。鄭健豪等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可能通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOXs)-活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide binding oligomerization domain，NOD)樣受體家族(NOD-like receptors，NLRP)3炎癥小體信號通路，以降低IL-1α、TNF-α等促炎因子的表達(dá)而對右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導(dǎo)的UC小鼠起保護作用，中性粒細(xì)胞可能是參與其保護作用的主要炎性細(xì)胞。可見雷公藤多苷可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路、MAPK信號通路、STAT信號通路和炎癥小體信號通路的細(xì)胞因子表達(dá)水平，從而發(fā)揮治療作用。

2.2 黃芪

黃芪具有健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表之功，不僅補氣還可氣血陰陽兼而補之，故有“補藥之長”之稱，能增強人體免疫功能。趙海梅等[12]研究了黃芪多糖對急性UC大鼠結(jié)腸黏膜磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(B of protein kinase，PKB，又稱AKT)信號通路的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可顯著降低結(jié)腸黏膜中ρ-AKT、PI3K表達(dá)水平，推測黃芪多糖可能是通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路來發(fā)揮治療UC的作用。郝蕾等[13]用4% DSS溶液制備UC大鼠模型，黃芪甲苷Ⅳ(astragaloside Ⅳ，As Ⅳ)可通過抑制p38 MAPK信號通路活化，降低結(jié)腸組織p-p38 MAPK蛋白及p38 MAPK mRNA相對表達(dá)量，減少TNF-α釋放，緩解大鼠腸黏膜損傷，與SASP具有相同的效果。臧凱宏等[14]也研究了As Ⅳ對UC大鼠的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)As Ⅳ可顯著降低結(jié)腸組織中髓化過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低結(jié)腸TNF-α和IL-1β水平。

2.3 黃連

黃連味苦、性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒功效，可治療濕熱型下痢膿血。張君紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素干預(yù)后UC大鼠血清消化道癥狀改善，腸道黏膜愈合，其治療機制可能是通過降低結(jié)腸組織中 Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)2的表達(dá)，從而降低IL-9等炎癥因子水平來發(fā)揮作用。李洪梅等[16]在西藥美沙拉嗪的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥單體鹽酸小檗堿治療UC大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可能是通過降低IL-9水平以及TLR2 mRNA、TLR2蛋白表達(dá)來增強美沙拉嗪治療UC的作用?；菀愕萚17]研究證實，黃連有效成分小檗堿、干姜有效成分6-姜烯酚單獨或聯(lián)合應(yīng)用均能有效修復(fù)受損結(jié)腸黏膜治療UC小鼠，小檗堿和6-姜烯酚聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單獨應(yīng)用，其機制與抑制Notch通路的過度活化進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和分化相關(guān)。唐夢凡[18]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過miR-31-5p-輔助性T細(xì)胞17(helper T cells 17，Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)免疫網(wǎng)絡(luò)軸調(diào)控各種炎性因子、蛋白及miRNA表達(dá)，對TBNS/乙醇誘導(dǎo)的UC大鼠發(fā)揮治療作用。

2.4 黃芩

黃芩功能清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎。于豐彥等[19]進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，濃度為40 μmol/L黃芩苷對UC患者IL23 R基因表達(dá)有顯著抑制作用；黃芩苷可通過調(diào)節(jié)p-STAT4 /STAT4、p-STAT6 /STAT6及相關(guān)細(xì)胞因子，使UC的細(xì)胞免疫得以平衡并緩解炎癥反應(yīng)。朱磊等[20]則通過動物實驗研究證實了黃芩苷對UC模型大鼠的治療作用，黃芩苷能夠抑制腸道免疫反應(yīng)，減少腸上皮細(xì)胞凋亡，其作用機制可能與PI4K/AKT信號通路有關(guān)。

3 治療UC的經(jīng)典方劑研究

3.1 芍藥湯

芍藥湯出自《素問病機氣宜保命集》，由芍藥、當(dāng)歸、黃連、檳榔、木香、大黃等藥物組成，具有清熱燥濕、調(diào)氣和血功效，主治濕熱痢疾。鐘宇等[21]應(yīng)用2，4-二硝基氯苯(2,4-dinitrochlorobenzene，DNCB)加醋酸/乙醇復(fù)合法建立UC大鼠模型，結(jié)果顯示，芍藥湯高、中劑量組能顯著降低血液和結(jié)腸組織中MPO、P-選擇素、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和血栓素B2(B2of thromboxane，TXB2)的含量及結(jié)腸組織中 TLR4 和 NF-κB 的蛋白表達(dá)量。曹暉等[22]研究證實，芍藥湯能有效改善UC大鼠結(jié)腸組織一般狀況及病理變化，提高機體免疫功能，其治療機制可能與降低血清和結(jié)腸組織IL-1β、TNF-α、升高IL-4含量和蛋白表達(dá)相關(guān)。祖健等[23]通過測定血清IL-18水平探討芍藥湯對UC大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)芍藥湯可降低IL-18含量，加快腸黏膜修復(fù)。王威[24]等則從臨床試驗證實了芍藥湯治療UC的確切療效，芍藥湯加減配合美沙拉嗪治療可顯著提高臨床療效，降低血清IL-1、IL-8、TNF-α、C反應(yīng)蛋白(c reactive proteins，CRP)水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 白頭翁湯

白頭翁湯出自《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮4味中藥組成，具有清熱解毒、涼血止痢功效，主治熱毒痢疾。葛曼青等[25]比較了加味白頭翁湯灌腸液與美沙拉嗪灌腸治療活動期濕熱型UC大鼠的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味白頭翁湯灌腸液可通過降低促炎因子IL-8、TGF-β1水平，升高抑炎因子IL-13水平以改善腸道病變局部黏膜的血液循環(huán)，促進(jìn)潰瘍修復(fù)，對活動期濕熱型UC有較好的治療作用。戴高中等[26]采用白頭翁湯加減灌腸方治療活動期左半結(jié)腸型UC患者，對照組給予SASP保留灌腸，結(jié)果提示2組患者腸黏膜組織中IL-8及NF-κB mRNA表達(dá)均較治療前顯著下降，推測白頭翁湯加減灌腸方可能通過下調(diào)NF-κB mRNA表達(dá)，減少促炎因子IL-8的產(chǎn)生及釋放從而治療UC。葉益平等[27]采用白頭翁湯口服治療UC患者，對照組給予SASP腸溶膠囊口服，觀察組給予SASP腸溶膠囊聯(lián)合白頭翁湯口服治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白頭翁湯口服治療可顯著提高臨床療效，其作用機制可能與降低炎癥因子IL-1β、IL-17、TNF-α水平相關(guān)。趙紅波等[28]發(fā)現(xiàn)，加味白頭翁湯腸內(nèi)滴注聯(lián)合穴位埋線治療輕-中度濕熱蘊結(jié)型UC患者療效確切，可顯著降低中醫(yī)證候積分、腸鏡下黏膜積分，提高臨床療效。

3.3 參苓白術(shù)散

參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，由白扁豆、白術(shù)、茯苓、蓮子、山藥等藥物組成，具有益氣健脾、滲濕止瀉之功，是治療脾虛濕蘊證的重要方劑。李姿慧等[29]進(jìn)行動物實驗發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能降低脾虛濕困型UC模型大鼠結(jié)腸組織損傷程度評分，減少黏膜充血、水腫及潰瘍形成，提高大鼠結(jié)腸組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平。畢殿勇等[30]研究了參苓白術(shù)散煎劑對脾虛濕困型UC模型大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散煎液(24 g/kg、12 g/kg)可顯著改善脾虛濕困型UC模型大鼠一般生存狀況，上調(diào)結(jié)腸黏膜組織內(nèi)IL-4蛋白含量及其mRNA表達(dá)水平，下調(diào)IL-1β和p38 MAPK基因蛋白表達(dá)水平。王雪梅等[31]進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療可顯著改善UC患者臨床癥狀，降低Mayo得分，下調(diào)血漿基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)-2、MMP-9水平，改善腸黏膜通透性。

3.4 真人養(yǎng)臟湯

真人養(yǎng)臟湯由人參、當(dāng)歸、白術(shù)、肉豆蔻、肉桂、甘草、白芍、木香、訶子、罌粟殼組成，具有澀腸固脫、溫補脾腎功效，主治久瀉久痢、脾腎虛寒證。王慧、李欣等[32，33]進(jìn)行系列實驗研究發(fā)現(xiàn)，真人養(yǎng)臟湯可通過多項途徑降低腸道黏膜通透性，改善腸道上皮細(xì)胞黏膜屏障功能，以發(fā)揮對潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用，其機制可能與升高閉鎖小帶蛋白1(zonula occludens 1，ZO-1)和occludin表達(dá)有關(guān)。韓瑩等[34]進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，真人養(yǎng)臟湯可顯著緩解輕、中度活動期脾腎陽虛證UC患者的臨床癥狀，降低Sutherland疾病活動指數(shù)評分，提高臨床療效，其治療機制可能與降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平有關(guān)。

4 治療UC的針灸療法研究

針灸療法是中醫(yī)傳統(tǒng)的外治方法，為提高療效，臨床多采取幾種不同療法的綜合運用或針灸與藥物結(jié)合治療UC。張曙鈴[35]運用中藥隔藥灸為主治療脾腎陽虛型UC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隔藥灸為主的針灸療法治療UC療效顯著，可顯著降低患者主要癥狀單項分值及總體得分，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且能降低患者外周血Th17細(xì)胞因子水平。趙文文等[36]研究發(fā)現(xiàn)，臍灸可顯著提高緩解期UC患者腸黏膜嗜乳脂蛋白樣-2(butyrophilin-like 2，BTNL2)基因的表達(dá)，下調(diào)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DQA1及HLA-DRA基因的表達(dá)，推測BTNL2-HLA信號通路可能是臍灸療法治療UC的主要作用通路之一。陳艷萍[37]探討針灸對UC大鼠Th1/Th2免疫平衡的影響，發(fā)現(xiàn)隔藥灸和電針均能顯著下調(diào)UC大鼠結(jié)腸組織中γ干擾素(interferon-γ，INF-γ)和IL-12水平，上調(diào)IL-4和IL-10水平，從而維持Th1/Th2平衡，進(jìn)而改善免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。陳凱軍等[38]采用針刺足三里結(jié)合膈下逐瘀湯口服治療活動期濕熱型UC患者，發(fā)現(xiàn)較單純膈下逐瘀湯口服組，聯(lián)合治療組臨床療效顯著提高，復(fù)發(fā)率顯著降低，黏膜修復(fù)情況顯著改善，其作用機制可能與降低炎性因子表達(dá)有關(guān)。馬鐵明等[39]采用麥粒灸治療UC大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)造模后模型組大鼠腸黏膜不完整，腺體結(jié)構(gòu)不規(guī)則，黏膜下水腫、充血、炎性細(xì)胞浸潤；麥粒灸治療組結(jié)腸組織TNF-α和p38 MAPK的表達(dá)明顯降低，occludin和ZO-1的mRNA水平顯著升高，光學(xué)顯微鏡下顯示腸黏膜和腺體排列完整、規(guī)則，證明治療有效。

5 結(jié)語

對于UC這種發(fā)病機制尚未明確的IBD而言，目前的各種治療手段尚未滿足人們的需求，探索新的治療方式、如何把控安全性以及降低治療成本仍需深入研究。提倡對本病進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并針對UC患者個體性差異制定個體化治療方案進(jìn)行規(guī)范化治療。本文從中醫(yī)證候、常用中藥、經(jīng)典方劑及針灸治療角度總結(jié)了中醫(yī)藥治療UC的發(fā)展現(xiàn)狀，以期為中醫(yī)藥臨床及科研工作者提供更廣泛的研究思路，從中醫(yī)經(jīng)典出發(fā)挖掘中醫(yī)寶庫，繼承并創(chuàng)新中醫(yī)文化，堅持中西醫(yī)并重，推動中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補充、協(xié)調(diào)發(fā)展。