影像法評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的研究進(jìn)展

龍芳敏呂 梁宋 巍劉興利彭曉鈴蔣美瓊茍曉燕

(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院(云南省第一人民醫(yī)院)放射科,昆明 650032)

美國(guó)腎基金會(huì)將腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)作為整體腎功能的最佳評(píng)估指標(biāo),GFR不僅在臨床腎病的預(yù)防和診療方面具有重要價(jià)值,還是評(píng)估心力衰竭預(yù)后最可靠的指標(biāo)之一[1-3]。GFR的正常平均值是120 mL/(min·1.73 m2),GFR降低與腎損傷關(guān)系密切,GFR不能直接獲取,常通過(guò)兩個(gè)主要手段來(lái)測(cè)定,一是菊粉清除率,二是核素腎動(dòng)態(tài)顯像[4-5]。傳統(tǒng)的菊粉與肌酐清除率法,基于肌酐衍生估算GFR公式(如:cockcroftgault,CG;modification of diet in renal disease study,MDRD)等方法評(píng)估GFR存在限制,菊粉昂貴、耗時(shí)費(fèi)力且難分析,不適于臨床,而臨床實(shí)踐中常使用肌酐清除率測(cè)定法,但肌酐不夠穩(wěn)定,受諸多因素(如:肌肉質(zhì)量)影響,臨床波動(dòng)較大[2,5];基于肌酐衍生的方程法,同時(shí)在中國(guó)人群中難免會(huì)因種族差異造成結(jié)果偏倚[6]。另外,標(biāo)記物清除率法或方程法在檢測(cè)和表征腎病方面,僅能對(duì)全腎功能進(jìn)行大致估測(cè),無(wú)法針對(duì)單腎功能進(jìn)行詳盡分析[7-8]。

臨床“金標(biāo)準(zhǔn)”核素腎顯像(尤其99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像的Gates法)法評(píng)估GFR為臨床主要影像學(xué)檢查方式,并被美國(guó)核醫(yī)學(xué)腎病委員會(huì)推薦用于測(cè)定GFR,但其在實(shí)踐中的準(zhǔn)確性同樣也受多種因素影響(如體型、腎感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)確定、注射水平、本底和衰減校正等)[7,9]。鑒于以上實(shí)驗(yàn)室及臨床方法評(píng)估GFR均有不足,近年來(lái),隨著影像設(shè)備的快速發(fā)展,為更精確評(píng)估GFR提供更多新的可能。下面我們主要討論的是近年來(lái)影像技術(shù)評(píng)估GFR進(jìn)展及其較熱門的幾個(gè)問(wèn)題。

1 CT評(píng)估腎功能

菊粉能準(zhǔn)確測(cè)定GFR,原理在于菊粉不被腎重吸收和分泌,而CT造影劑與菊粉相似,并在豬模型中驗(yàn)證了CT測(cè)單腎GFR與菊粉清除率有良好線性關(guān)系,因此,造影劑在空間分辨率和在造影劑濃度信號(hào)衰減的相關(guān)線性關(guān)系具有優(yōu)勢(shì)[10-12]。以往CT受限于電離輻射,這是臨床重復(fù)評(píng)估的主要障礙,且建模需要多個(gè)連續(xù)圖像,但近年來(lái),CT設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展,使輻射劑量大幅下降,并可用于臨床低劑量評(píng)估雙側(cè)單腎功能,但也同樣與核素腎顯像有相似影響因素,只有控制了相應(yīng)影像因素,才能達(dá)到精準(zhǔn)的參數(shù)[11]。

1.1 雙相CT灌注成像評(píng)估GFR

低血容量或動(dòng)脈壓降低相關(guān)的腎灌注可以決定腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的降低,利用CT灌注成像測(cè)定器官組織血流灌注狀態(tài),已發(fā)展于定量評(píng)價(jià)腎功能[13-14]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT灌注成像能獲得準(zhǔn)確的GFR,但輻射劑量大,為解決這一問(wèn)題,Yuan等[15]近年使用雙相CT灌注技術(shù)在明顯減少造影劑劑量(降低75%)的同時(shí),獲得全腎(R=0.93)及局部(R=0.90)灌注數(shù)據(jù)與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT灌注成像有很好相關(guān)性和一致性,得到的腎血流與腎動(dòng)脈狹窄程度呈良好負(fù)相關(guān)性(R=-0.81)。另外,作者強(qiáng)調(diào)該技術(shù)不適用于大型器官,并因僅在腎使用最大斜率法進(jìn)行比較,在推廣之前,有必要與其他灌注分析模型進(jìn)行比較,在其他器官或腫瘤中進(jìn)行測(cè)試[15]。

1.2 腎體積評(píng)估GFR

據(jù)大量報(bào)道顯示慢性單側(cè)阻塞腎病、腎盂積水及腎腫瘤切除術(shù)后等患者的腎體積與腎功能呈中等或高度相關(guān),尤其腎移植術(shù)前評(píng)價(jià)腎體積對(duì)預(yù)后腎功能起關(guān)鍵作用[16-17]。研究表明術(shù)前腎非腫瘤區(qū)占雙側(cè)腎實(shí)質(zhì)體積50%以上,會(huì)降低患慢性腎病(chronic kidney diseases,CKD)的 風(fēng) 險(xiǎn)[18]。Choi等[19]對(duì)Herts模型(準(zhǔn)確度高,但未考慮性別因素)進(jìn)行了改良,基于腎體積及性別等參數(shù),研發(fā)出更適于女性的新GFR方程=217.48-0.39×年齡+0.25×體重(kg)-0.46×身高(cm)-54.01×血清肌酐值+0.02×雙側(cè)腎體積-19.89(女性)。隨著3D重建CT技術(shù)越來(lái)越成熟,更易獲得腎體積,從而簡(jiǎn)單有效評(píng)估術(shù)后腎功能。此外,回顧性研究表明,皮質(zhì)性腎功能不全與腎體積和功能喪失有關(guān),這在慢性腎病或單發(fā)性腎病的發(fā)生中尤其重要,Lee等[20]研究證明多探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層掃描(multi-detector computed tomography,MDCT)MDRD-GFR,與通過(guò)MDCT測(cè)量雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR和二亞乙基三胺五乙酸(diethylenetriamine pentaacetic acid,DTPA)DTPA-GFR顯著相關(guān),其中雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR和DTPA-GFR在6個(gè)月時(shí)對(duì)III型慢性腎病顯示出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,而雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR是腎功能恢復(fù)的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.3 CTU評(píng)估GFR

目前臨床采用排泄性尿路造影(intrave-nous pyelography,IVP)評(píng)估腎積水情況及腎損害程度,操作復(fù)雜,且對(duì)尿路系統(tǒng)詳盡的生理結(jié)構(gòu)分辨率低[21]。近年來(lái)一站式計(jì)算機(jī)斷層掃描尿路造影(computed tomography urography,CTU)技術(shù)的發(fā)展,不僅能準(zhǔn)確評(píng)估腎功能,還能明確泌尿系統(tǒng)形態(tài)結(jié)構(gòu)的情況。

CTU在臨床中已用于檢測(cè)各種尿路疾病(包括尿石癥、腫瘤、感染),然而進(jìn)一步治療,通常需要對(duì)患者進(jìn)行腎動(dòng)態(tài)成像以Gates-GFR法計(jì)算SKGFR[22-23]。Gates-GFR法是目前臨床常規(guī)測(cè)量腎分裂功能的方法,但它的檢查時(shí)間超過(guò)30 min且還增加了患者一次掃描中所承受的輻射劑量,因此需要一站式CT技術(shù)。此外,先前許多研究已使用Patlak方法或兩點(diǎn)Patlak方法研究了腎分裂功能的CT測(cè)量,可這些技術(shù)在成像方案和數(shù)據(jù)分析程序方面存在限制,并且在評(píng)估腎血管和腎實(shí)質(zhì)病變方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[24]。為了提供更好的泌尿道疾病診療決策依據(jù),Yuan等[25]、You等[26]提出一種新CT方法:以99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)成像為參考對(duì)照,納入112名患者進(jìn)行CTU(掃描耗時(shí)僅約2.5 min),CTU根據(jù)造影劑(contrast media,CM)在腎過(guò)濾與排泄期之間泌尿系統(tǒng)的聚積情況確定GFR,僅使用CTU圖像和血細(xì)胞比容值,無(wú)需額外輻射劑量,所得單腎GFR與單腎Gates-GFR相關(guān)且一致性較高(R=0.91,P＜0.001),計(jì)算單腎GFR方程為SK-GFR=1665×CM的腎聚積分?jǐn)?shù)+1.5(R=0.95,P＜0.001),該CTU法能夠一站式準(zhǔn)確評(píng)估泌尿道形態(tài)和腎分裂功能,特別是在不對(duì)稱腎病中,但雙側(cè)嚴(yán)重腎功能不全時(shí)除外,另外當(dāng)CM濾過(guò)不足和時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起泌尿道CM混濁不良可能導(dǎo)致CTU診斷性能降低;Yuan等[25]建議基于CT的SK-GFR公式還需對(duì)80 kVp或120 kVp等管電壓進(jìn)一步驗(yàn)證比較。以往通常單獨(dú)使用腎體積或結(jié)合增強(qiáng)后CT信號(hào)衰減來(lái)評(píng)估CM腎聚積分?jǐn)?shù),但結(jié)合增強(qiáng)后CT衰減結(jié)果共同分析腎病明顯優(yōu)于單一腎體積[25,27-28]。盡管CTU評(píng)價(jià)重度腎積水患者腎功能的敏感性低于99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像,也不能像后者定量分析GFR,但CTU對(duì)腎結(jié)石的分辨率明顯比腎動(dòng)態(tài)顯像更好[29],也有個(gè)別研究顯示,以腎血流灌注為參照,兩者聯(lián)合使用確診了101個(gè)腎結(jié)石致重度腎積水患者腎功能,準(zhǔn)確率達(dá)100%[21]。總之,實(shí)現(xiàn)一站式CTU技術(shù)的推廣需要擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證,CTU的不同方法有望為評(píng)估尿路梗阻疾病過(guò)程的腎結(jié)構(gòu)和GFR變化提供新見解。

2 SPECT和PET評(píng)估腎功能

2.1 SPECT評(píng)估GFR

我國(guó)于二十多年前引入單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(single-photon emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT)技術(shù),直到近年確認(rèn)其慢性腎小球疾病定量診斷能力。相較常規(guī)平面閃爍掃描,定量99mTc-DTPA SPECT/CT對(duì)GFR動(dòng)態(tài)檢測(cè)更為可靠,可重復(fù)、準(zhǔn)確測(cè)定健康者和部分腎切除術(shù)后腎腫瘤患者的圍手術(shù)期GFR變化,腎切除術(shù)中全腎和單腎腎小球?yàn)V過(guò)率(single kidney glomerular filtration rate,SK-GFR)及評(píng)估尿結(jié)石患者疾病的嚴(yán)重程度[30-31]。GFR定量需要對(duì)腎實(shí)質(zhì)進(jìn)行分割,其復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于單純分割全腎。近年研究將手動(dòng)分割腎實(shí)質(zhì)的感興趣體積(volume of interest,VOI)擴(kuò)展為基于深度學(xué)習(xí)法自動(dòng)3D分割腎實(shí)質(zhì)VOI,即卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)。CNN將基于CT的自動(dòng)分割與SPECT定量技術(shù)相結(jié)合,可快速獲取GFR(自動(dòng)分割只需幾秒),Park等[31]采用CNN對(duì)393例患者的99mTc-DTPA腎SPECT/CT數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)分割量化GFR,與手動(dòng)VOI(至少15 mim以上)獲取的GFR值高度相關(guān)(R2=0.96,絕對(duì)差僅為2.90%),這兩種分割方法在尿路結(jié)石癥患者和腎捐贈(zèng)者中測(cè)量GFR的性能相當(dāng);然而,該自動(dòng)分割VOI法在診斷腎囊腫及腫瘤方面仍是個(gè)難題,未來(lái)可進(jìn)一步擴(kuò)大基于CNN在更復(fù)雜的情況下(如多囊性增生性腎)的臨床驗(yàn)證范圍。

2.2 PET評(píng)估GFR

隨著正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)的腎顯像劑的發(fā)展,PET較SPECT具有多種優(yōu)勢(shì),如:在沒(méi)有器官重疊情況下實(shí)現(xiàn)了腎3 D動(dòng)態(tài)可視化,更高的時(shí)空分辨率、靈敏度和信號(hào)/背景比等[32]。傳統(tǒng)的51Cr-EDTA血漿清除率計(jì)數(shù)能準(zhǔn)確得到GFR,但該檢查不僅耗時(shí)且需要多次血液/尿液采樣,不能用于診斷腎分裂、區(qū)域腎功能或腎損傷的可能原因。臨床中68Ga-EDTA易獲得,采用連續(xù)血漿采樣的51Gr-EDTA-GFR與PET/CT成像68Ga-EDTA-GFR之間具有良好的一致性,Bland-Altman偏差為-14±20 mL/min,Pearson相關(guān)系數(shù)為0.94(95%置信區(qū)間:0.88～0.97),實(shí)現(xiàn)了GFR的無(wú)創(chuàng)且快速估測(cè);68Ga-EDTA PET/CT具有評(píng)估整體或區(qū)域腎及腎分裂功能的潛能,有助于改善一系列腎疾病的診斷算法[33]。

此外,PET還能以示蹤劑2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖(2-deoxy-2-18F-fluoro-D-glucose,18F-FDG),在沒(méi)有復(fù)雜模型或擬合算法情況下評(píng)估腎功能。Geist等[34]證明了動(dòng)態(tài)18F-FDG PET/MRI評(píng)估全腎甚至單腎GFR和有效腎血漿流量的可行性。此外,18FFDG PET/MRI擴(kuò)展到18F-FDG PET/CT,在腎功能不全的患者中無(wú)需調(diào)整18F-FDG劑量或成像時(shí)間便可獲得最佳成像[35]。然而,18F-FDG生理學(xué)代謝復(fù)雜,若在患有糖尿病的情況下18F-FDG重吸收改變,會(huì)導(dǎo)致GFR值的準(zhǔn)確性降低[35-36]。近日,一項(xiàng)臨床研究首次證明了PET新示蹤劑:放射性碳-對(duì)氨基苯甲酸(11C-para-aminobenzoic acid,11C-PABA)能提供可視化腎解剖結(jié)構(gòu)并量化腎功能,C-PABA固有的低輻射暴露,使其特別適合小兒人群[32]。未來(lái)可進(jìn)一步探究11C-PABA應(yīng)用于小兒人群中單側(cè)腎病和梗阻性腎病方面的應(yīng)用。

3 MRI評(píng)估腎功能

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的興起,為GFR估測(cè)開辟新途徑。功能性磁共振成像評(píng)估GFR,主要優(yōu)點(diǎn)是空間和時(shí)間分辨率高(尤其軟組織)、多平面成像、可重復(fù)性高,無(wú)創(chuàng)、釓對(duì)比劑較安全,定量MR圖能獲得GFR,但GFR準(zhǔn)確度不一。

MRI主要用于全腎GFR檢測(cè),單腎較少,雖然動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在小鼠、犬等動(dòng)物模型中測(cè)量SK-GFR可行性高,在人體中評(píng)估單腎GFR重復(fù)性高,但僅有中等精度,并且不適于呼吸不規(guī)則及自由呼吸的兒科人群[37-39]。鑒于此不足,近年Yoruk等[40]在10個(gè)患者中開發(fā)了一種可用于兒科人群的技術(shù),將DCE-MRI與高時(shí)間分辨率主動(dòng)脈輸入功能(high-temporal-resolution aortic input function,HTR-AIF)結(jié)合,測(cè)得GFR估算值與基于血清肌酐的GFR值更加一致,當(dāng)模擬GFR＞27 mL/min時(shí),估計(jì)誤差＜10%,但當(dāng)該方法采用常規(guī)序列(如:T1)時(shí)會(huì)降低時(shí)間分辨率;存在圖像移位情況,需要額外圖像配準(zhǔn)。此外,Pandey等[41]使用3 D黃金角徑向(stack-of-stars,SoS)序列和壓縮感知(compressed sensing,CS)序列進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRU測(cè)定GFR,與基于血清肌酐的GFR估計(jì)值差異＜5%,不受氣體疊加干擾,是一種自由呼吸型新GFR估測(cè)方法,不用雙筒注射造影劑,該技術(shù)適用于兒科和呼吸不規(guī)則的成人人群。但CS涉及復(fù)雜的迭代計(jì)算,圖像重建時(shí)間長(zhǎng),未來(lái)待優(yōu)化并開發(fā)快速自動(dòng)化的重建技術(shù)及參考特定腎生理過(guò)程(如腎血流與GFR)數(shù)據(jù)的后續(xù)動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)建模[1,7]。

此外,研究表明動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI可定量急性腎損傷等患者的腎血流量變化,基于擴(kuò)散加權(quán)MRI(diffusion-weighted imaging-MRI,DWI-MRI),血氧水平依賴性MRI(blood oxygen level-dependent-MRI,BOLD-MRI)和磁敏感加權(quán)MRI(susceptibilityweighted imaging-MRI,SWI-MRI)的多個(gè)紋理特征與GFR顯著相關(guān),能幫助評(píng)估腎功能不全,其中后兩者的紋理特征可能更適于早期評(píng)估腎功能不全及其分級(jí)鑒別[42]。此外,BOLD-MRI還可以評(píng)估腎組織氧合能力,DWI-MRI可量化腎組織纖維化和微循環(huán),尤其體素不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像可以評(píng)估毛細(xì)血管灌注和組織血流灌注情況,對(duì)CKD和腎積水等腎功能及病理的無(wú)創(chuàng)評(píng)估尤其可行,特別是早期(CKD 1期)檢測(cè)腎功能不全[43-44]。然而,這些研究中ROI即使為資深影像醫(yī)師所劃定,也可能存在主觀誤差,因此開發(fā)自動(dòng)化準(zhǔn)確獲取ROI技術(shù)是必要的。

MRI用于檢測(cè)腎功能的方式眾多,但成本高,大多僅基于臨床小樣本驗(yàn)證,用于測(cè)定單腎GFR的準(zhǔn)確度明顯沒(méi)有CT有優(yōu)勢(shì),但MRI(建議選用大環(huán)狀對(duì)比劑)對(duì)于自由呼吸(兒童)、哺乳、呼吸不規(guī)則、腎功能不全、腎缺氧等人群使用的優(yōu)勢(shì)不容忽視,臨床上應(yīng)根據(jù)具體循證進(jìn)行綜合考慮來(lái)選擇檢查方式[44-45]。

4 總結(jié)

傳統(tǒng)的菊粉和腎動(dòng)態(tài)顯像檢測(cè)GFR準(zhǔn)確度是被高度認(rèn)可的,近年不斷涌現(xiàn)多樣化的實(shí)驗(yàn)標(biāo)記物法及影像技術(shù)評(píng)估GFR,影像學(xué)技術(shù)評(píng)估GFR,具有安全、無(wú)創(chuàng)、快速、可重復(fù)、準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn),不受種族差異影響,避免了菊粉、血清肌酐等方法的繁瑣采樣,無(wú)需活檢便可無(wú)創(chuàng)性量化腎組織解剖結(jié)構(gòu)的變化,為動(dòng)態(tài)評(píng)估腎功能(尤其單腎功能)提供更客觀全面的臨床依據(jù),尤其一站式CTU技術(shù)更好預(yù)測(cè)全腎或單腎的腎功能損傷,MRU為臨床無(wú)輻射評(píng)估呼吸不規(guī)則等人群的腎功能提供了可能,未來(lái)可側(cè)重對(duì)一站式CTU、MRU的臨床驗(yàn)證,使其更好應(yīng)用于臨床診療。影像法彌補(bǔ)了生物標(biāo)記物法不能檢測(cè)單腎功能的不足,聯(lián)合簡(jiǎn)化的新生物標(biāo)記物法(如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1等)或方程法(如動(dòng)力學(xué)估算方程KeGFR)將能更可靠地排除早期不可逆腎損傷的漏診,特別是早期急性腎損傷,但對(duì)危重癥患者中急性腎損傷的腎功能檢測(cè)方面尚有進(jìn)一步突破的可能;另外,影像技術(shù)評(píng)估GFR的同時(shí)監(jiān)測(cè)糖尿病患者中糖尿病發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)志物(例如淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),胰島炎和糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖)代謝變化的分子成像,這可能是早期發(fā)現(xiàn)糖尿病,監(jiān)測(cè)其進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生的有希望策略,特定分子成像聯(lián)合GFR的評(píng)估也可能成為無(wú)創(chuàng)探究動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究(無(wú)需解剖及取血)的一個(gè)潛在新方法[44-53]。然而,上述所有影像法目前還未能取代常規(guī)的核醫(yī)學(xué)檢查評(píng)估GFR,因其所采用的參考標(biāo)準(zhǔn)GFR測(cè)定法不一,難以統(tǒng)計(jì)分析各影像技術(shù)的準(zhǔn)確性,要實(shí)現(xiàn)上述影像法真正的臨床轉(zhuǎn)化還需更大樣本量及多中心隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證,優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化ROI的確定、尤其CT及MRI還需要優(yōu)化圖像采集及圖像后處理技術(shù),將研究GFR合適的模型達(dá)成共識(shí),才能使影像技術(shù)更好被臨床醫(yī)師所用。