神經(jīng)與顱外腫瘤生長的研究進展

王 鈺，杜岳姍 綜述，范興文 審校

1.復旦大學基礎醫(yī)學院中西醫(yī)結合系，復旦大學中西醫(yī)結合研究院，針刺原理研究所，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

周圍神經(jīng)是細胞微環(huán)境的重要組成部分。幾乎所有的人體組織都受神經(jīng)的支配，神經(jīng)將外周器官與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接成為統(tǒng)一整體，不僅對運動、感覺和認知極其重要，對內(nèi)臟器官的生理調(diào)節(jié)也至關重要。在探究神經(jīng)對腫瘤生長作用的漫長過程中，研究者一直認為神經(jīng)只起到微弱作用。以往學者們認為腫瘤內(nèi)的神經(jīng)來源于腫瘤細胞不斷增殖包繞已有的神經(jīng)［1］。近年來研究［2］發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以促進瘤內(nèi)神經(jīng)纖維生長，腦內(nèi)的神經(jīng)祖細胞還可以遷徙到腫瘤內(nèi)，促進腫瘤生長。本文綜述了神經(jīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，并討論了基于神經(jīng)調(diào)節(jié)的創(chuàng)新腫瘤療法。

1 腦內(nèi)神經(jīng)元影響顱外腫瘤的途徑

研究者普遍認為，神經(jīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用非常微弱，因此在腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)的生長遷移過程常被忽略。在常規(guī)組織學檢測中可以觀察到體積較大的神經(jīng)干，但很難觀察到細小的神經(jīng)纖維［3］。而腫瘤微環(huán)境中大多數(shù)神經(jīng)是細小的神經(jīng)纖維，需要利用免疫組化的方法檢測特定神經(jīng)元標志物，如蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物（protein gene product 9.5，PGP9.5）/UCH-L1/PARK5、微管蛋白等才能觀察到神經(jīng)元的細小神經(jīng)纖維。通過利用不同的神經(jīng)元標志物對不同類型神經(jīng)元以及細小神經(jīng)纖維進行標記，研究者越來越深入地了解到神經(jīng)在人類腫瘤中的分布及作用。

1.1 腦內(nèi)神經(jīng)元通過腫瘤內(nèi)的神經(jīng)纖維直接影響腫瘤生長

1.1.1 腫瘤內(nèi)神經(jīng)纖維的由來

在前列腺癌中可以觀察到腫瘤內(nèi)存在腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)纖維，并且腫瘤的侵襲性隨著神經(jīng)纖維密度的增加而增強［4-5］。一方面，腫瘤細胞在向外擴張生長的沿途中將已有的神經(jīng)干包繞，即臨床上常見的神經(jīng)浸潤［6-7］。另一方面，神經(jīng)軸突分泌神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，主動吸引腫瘤細胞向神經(jīng)纖維遷移［8］。

在胚胎發(fā)育及組織再生過程中，組織釋放的神經(jīng)營養(yǎng)生長因子刺激神經(jīng)末梢，繼而刺激軸突形成。神經(jīng)營養(yǎng)生長因子在軸突發(fā)生中起著至關重要的作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（neurotrophin-3，NT-3）等，可通過刺激神經(jīng)末梢中的酪氨酸激酶受體來促進軸突的發(fā)生［9］。軸突引導分子如Robo-Slit或semaphorin也可能促進腫瘤內(nèi)軸突的產(chǎn)生［10-11］。在腫瘤微環(huán)境中，神經(jīng)營養(yǎng)生長因子和癌細胞產(chǎn)生的軸突引導分子均可促進軸突發(fā)生。

前述相關研究已經(jīng)逐漸揭示腫瘤中神經(jīng)的來源及作用，但早在2008年的一項前列腺癌研究［12］中，研究者發(fā)現(xiàn)了不同于腫瘤周圍神經(jīng)的新生神經(jīng)元。Magnon團隊的最新研究［2］顯示，在前列腺癌的小鼠模型中，小鼠腦室下區(qū)的神經(jīng)祖細胞減少，對這些神經(jīng)祖細胞標志物研究顯示，它們可以通過porous vasculature來突破血腦屏障，隨血循環(huán)遷徙到遠端腫瘤中，并產(chǎn)生新的腎上腺素能神經(jīng)元，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；移植神經(jīng)祖細胞到前列腺癌的腫瘤中可促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，當特異性消除這些神經(jīng)祖細胞時，小鼠的腫瘤生長進程受阻。有研究［3］報道，在腸癌、肝癌和肺癌等腫瘤模型上也觀察到類似的現(xiàn)象。這些研究［2-3］結果為顱內(nèi)神經(jīng)元調(diào)控顱外腫瘤生長的機制研究提供了一種新思路。

1.1.2 神經(jīng)纖維促進腫瘤生長的機制

⑴ 瘤內(nèi)神經(jīng)信號直接促進腫瘤生長

在胃癌中，腫瘤細胞釋放的NGF可以引起腫瘤微環(huán)境中副交感神經(jīng)密度增加，繼而通過膽堿能調(diào)節(jié)的WNT信號轉(zhuǎn)導通路促進腫瘤細胞生長［13］。在胰腺癌中，NGF和BDNF的上調(diào)可以增加交感神經(jīng)和去甲腎上腺素的局部積累，從而刺激胰腺癌細胞的生長［14］。在乳腺癌中，約1/3的浸潤性導管癌中會檢測到神經(jīng)，神經(jīng)密度與腫瘤的侵襲性以及癌細胞釋放的NGF有關［15］。交感神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導通路參與乳腺癌的發(fā)展，但其具體機制仍不清楚。在結直腸癌中，NGF誘導的膽堿能神經(jīng)分布可激活CHRM3，從而增加腸癌細胞的侵襲性。

⑵ 瘤內(nèi)神經(jīng)促進血管新生

在發(fā)育過程中，交感神經(jīng)是組織血管新生所必需的［16］。Zahalka等［17］的研究結果顯示，前列腺癌微環(huán)境中的腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，繼而刺激內(nèi)皮細胞中ADRβ2的表達，ADRβ2可誘導內(nèi)皮細胞代謝變化，從而抑制氧化磷酸化。由于內(nèi)皮細胞依賴有氧糖酵解來進行血管新生，去甲腎上腺素誘導的ADRβ2激活促進腫瘤血管新生的爆發(fā)，從而加劇腫瘤的進展。有研究［17］報道，從腎上腺髓質(zhì)釋放出的循環(huán)腎上腺素是有作用的，但是隨后反對這一假說的證據(jù)被提了出來。該研究為此提供了一個清晰的機制，即交感神經(jīng)通過在微環(huán)境中釋放去甲腎上腺素激活內(nèi)皮細胞和血管新生，從而激活腫瘤生長。

交感神經(jīng)驅(qū)動腫瘤血管新生的發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤血管新生的調(diào)控遠比以往認為的要復雜。以往研究者普遍認為腫瘤血管新生主要由腫瘤微環(huán)境中的癌細胞和免疫細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來驅(qū)動。Zahalka等［17］提出的新概念是，神經(jīng)分布也是腫瘤微環(huán)境中的一部分并發(fā)揮著重要的作用。這可能部分地解釋為什么基于抑制VEGF的抗癌策略效果有限［18］。

1.2 腦內(nèi)神經(jīng)元通過內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)影響顱外腫瘤生長

腫瘤本身及治療帶來的痛苦會引起許多患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等負面情緒。焦慮、抑郁、疲勞和睡眠障礙等可使下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）激活，誘導相關介質(zhì)（兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和催產(chǎn)素等）的分泌。兒茶酚胺可通過腎上腺素能受體（adrenergic receptor，ADR）調(diào)節(jié)多種細胞信號轉(zhuǎn)導通路，活化的ADR可增強癌細胞的增殖和侵襲能力，改變腫瘤微環(huán)境中的細胞活性，并調(diào)節(jié)腫瘤與其微環(huán)境之間的相互作用，從而促進腫瘤進展［19］。另外，其他應激介質(zhì)，如糖皮質(zhì)激素和催產(chǎn)素以及它們的同源受體也參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［20-21］。

運動和壓力在腫瘤生長中發(fā)揮的作用相反，有研究［22-23］表明，運動可以通過誘導兒茶酚胺水平的變化來預防癌癥。有研究［24］報道，荷瘤小鼠在豐富環(huán)境中廣泛社交，自由運動，可以刺激下丘腦產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，進而抑制小鼠腫瘤的生長。其機制是BDNF通過HPA軸和瘦素兩條途徑抑制腫瘤細胞生長，此外，豐富環(huán)境還可以提高NK細胞數(shù)量［25］。

免疫系統(tǒng)對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展至關重要。Ben-shaanan等［26］的研究表明，激活大腦中的獎賞系統(tǒng)可以使肺癌和黑色素瘤荷瘤小鼠的腫瘤體積減小。其作用主要是大腦中的獎賞系統(tǒng)被激活后降低了去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）水平，進而減少交感神經(jīng)活動，從而抑制了腫瘤的生長。

2 靶向神經(jīng)信號抑制腫瘤生長的新嘗試

2.1 去神經(jīng)治療

通過手術或化學方法去除神經(jīng)的負面效應，可以延緩腫瘤的進展，并增強化療對腫瘤的療效。在胃癌小鼠模型中，行雙邊或單側迷走神經(jīng)切斷術或注射肉毒桿菌毒素均可以顯著降低腫瘤的發(fā)生，延緩腫瘤的進展，并且增強全身化療的效果，延長生存期［27］。在前列腺癌中，以肉毒桿菌毒素為基礎的前列腺去神經(jīng)支配的第一階段臨床試驗已經(jīng)取得結果，該研究［28］結果顯示，注射肉毒桿菌毒素可以降低腫瘤中的神經(jīng)密度，使前列腺癌細胞凋亡增加。手術和化學去神經(jīng)支配治療腫瘤的臨床效果令人期待。

2.2 β受體阻滯劑

交感神經(jīng)對腫瘤血管生成的刺激作用為β受體阻滯劑應用于腫瘤患者提供了理論依據(jù)?；仡櫺匝芯浚?7，29-33］表明，β受體阻滯劑顯著延長了肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及骨髓瘤患者的生存期。目前，多項前瞻性研究β受體阻滯劑效果的臨床試驗正在進行中，包括前列腺癌（NCT02944201和NCT03152786）、胃腸道腫瘤（NCT03245554）、乳腺癌（NCT01847001）、黑色素瘤（NCT02962947）等。

2.3 環(huán)境及行為治療

情緒能夠影響腫瘤生長已得到基礎研究和臨床研究數(shù)據(jù)的支持。研究［34］結果顯示，對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行抗抑郁治療，可提高患者的生存率。此外，適當鍛煉、充分社交、良好心態(tài)，可以使下丘腦分泌更多的BDNF，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移［35］，因此組建癌癥患者康復俱樂部，指導患者在常規(guī)抗腫瘤治療后進行身心康復訓練，具有重要意義。

3 展望

神經(jīng)在調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用為腫瘤神經(jīng)生物學領域提供了更多的研究基礎，也為腫瘤的研究和治療開辟了一條新的道路。但是腫瘤神經(jīng)調(diào)控的具體界定范圍及其作用機制仍需要更深入的研究和探討。目前，腫瘤研究的重心正逐步從癌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤微環(huán)境，而神經(jīng)作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，其在腫瘤發(fā)生過程中的作用越來越受到重視。神經(jīng)可以直接或間接地調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長及血管生成。此外，神經(jīng)可調(diào)控人體的各項生理活動，在此背景下，深入研究神經(jīng)在調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用機制，將為研究者提供全新理解腫瘤生物學的機會，更為腫瘤的診斷、預后和治療提供新的視角。而如何將腫瘤神經(jīng)調(diào)控的理念轉(zhuǎn)化為臨床獲益將是研究者們面臨的巨大挑戰(zhàn)。