銀屑病關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

孟景紅 趙海濤 陳海英

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,石家莊 050000)

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種外周關(guān)節(jié)和中軸關(guān)節(jié)均可受累的慢性免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，包括附著點(diǎn)炎、指趾炎、指甲營養(yǎng)不良、葡萄膜炎和骨炎，并常出現(xiàn)肥胖、代謝綜合征和心血管疾病等合并癥。PsA的發(fā)病機(jī)制包括遺傳學(xué)，環(huán)境因素和免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)非常復(fù)雜，關(guān)節(jié)疾病與其他組織病變之間的關(guān)系仍知之甚少。本文從基因-環(huán)境相互作用、血管生成、固有免疫、適應(yīng)性免疫、滑膜成纖維細(xì)胞等方面在PsA發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 遺傳和環(huán)境因素

PsA相關(guān)基因復(fù)雜，特定的HLA易感基因可能決定了PsA的不同亞型，據(jù)報道HLA-B*27：05：02單倍型與附著點(diǎn)炎、指趾炎和對稱性骶髂關(guān)節(jié)炎呈正相關(guān)；HLA-B*08：01：01-HLA-C*07：01：01 單倍型與關(guān)節(jié)融合、畸形、不對稱骶髂關(guān)節(jié)炎和指趾炎相關(guān)[1]；而HLA-Cw6基因位點(diǎn)主要與銀屑病皮膚病變相關(guān)；HLA-B27與PsA中軸受累相關(guān)。與PsA相關(guān)的非HLA基因，包括IL23R、TNFAIP3和IL13，研究發(fā)現(xiàn)這種易感位點(diǎn)與銀屑病關(guān)系更密切[2-5]。最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)IL-23R是與PsA最強(qiáng)烈相關(guān)的基因，它與PsA動物模型中的附著點(diǎn)炎有關(guān)[6]。

環(huán)境因素包括創(chuàng)傷、感染、吸煙、壓力和肥胖，誘發(fā)了遺傳易感的PsA發(fā)病。創(chuàng)傷是銀屑病皮膚病變的已知誘發(fā)因素，一項(xiàng)縱向研究顯示，24.6%的患者發(fā)生PsA之前有局部創(chuàng)傷[7]，骨折與關(guān)節(jié)創(chuàng)傷與PsA相關(guān)，多變量危險比分別為1.46和1.50[8]。PsA患者中ASO的增加表明感染在基因-環(huán)境相互作用中起作用[9]。進(jìn)一步的證據(jù)包括在外周血和滑液中鑒定出16S核糖體RNA(鏈球菌屬的分子標(biāo)記)[10]。撒哈拉以南非洲HIV流行人群中PsA的發(fā)病率增加表明感染和T細(xì)胞均在PsA發(fā)病中發(fā)揮作用[11]，目前尚不清楚銀屑病是否由病毒感染直接引起，或由CD4+T細(xì)胞的耗竭和CD8陽性T細(xì)胞的增多引發(fā)。吸煙增加健康對照組發(fā)生PsA的風(fēng)險，但不會增加發(fā)生銀屑病的風(fēng)險[4]。

2 血管生成

PsA最顯著的特點(diǎn)是滑膜中有肉眼可見的細(xì)長、曲折、擴(kuò)張的血管，而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中觀察到的是直的、規(guī)則分支的血管[12-13]。在PsA滑膜中，大量不成熟的血管保持可塑性，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞活化和芽生[14]；而使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少。并且PsA滑膜中可以檢測到各種血管生成生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體、血管生成素1和2及其受體TIE2、細(xì)胞因子(TNF-α，轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-17A)和神經(jīng)細(xì)胞黏附分子[15-17]。VEGF和血管生成素2協(xié)同誘導(dǎo)Notch-Dll4相互作用參與血管芽生的信號通路，且在皮損部位中的表達(dá)比正常皮膚中更高[18]。

3 天然免疫細(xì)胞

3.1樹突細(xì)胞 在PsA的滑液中，髓樣樹突細(xì)胞與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的比例顯著增加，未成熟表型占優(yōu)勢[19]。PsA中未成熟的樹突狀細(xì)胞不表達(dá)Toll樣受體4，但Toll樣受體2的表達(dá)上調(diào)，該表型誘導(dǎo)Th1細(xì)胞應(yīng)答，致使細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的產(chǎn)生增加[20]。并且特異性表達(dá)CLEC9A(C型凝集素結(jié)構(gòu)域家族9成員A抗原)的CD141+樹突細(xì)胞在CD8+T細(xì)胞附近聚集，在TNF抑制劑治療后CLEC9A減少，提示TNF抑制劑治療PsA可能的新機(jī)制，進(jìn)一步證明CD8+T細(xì)胞在PsA的發(fā)病機(jī)制中的作用[21]。

PsA體內(nèi)樹突細(xì)胞表達(dá)免疫應(yīng)答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37，它們可以被轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)體中以激活Toll樣受體，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子[21]。此外，樹突細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子IL-23和IL-12分別調(diào)控T細(xì)胞亞群向Th17和Th1分化，這些T細(xì)胞亞群在PsA的病理改變中發(fā)揮重要作用[22]。

3.2巨噬細(xì)胞 M1型巨噬細(xì)胞激活分泌大量促炎因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并且在宿主防御感染中起重要作用；而M2型巨噬細(xì)胞激活與抗炎反應(yīng)和組織重塑相關(guān)。組織學(xué)分析顯示巨噬細(xì)胞是PsA滑膜中主要的細(xì)胞類型。PsA中巨噬細(xì)胞除了分泌大量的促炎因子外，還分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶和一氧化氮合酶，將抗原呈遞給T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，提示PsA中主要是M1型巨噬細(xì)胞[23]。

3.3固有淋巴細(xì)胞 與RA相比PsA的滑液中富含3型固有淋巴細(xì)胞，CCR6和NK-p44的表達(dá)增加，并有效產(chǎn)生IL-17A[24]；與健康對照組相比，PsA患者外周血IL-17和IL-22分泌顯著增加，而分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的2型固有淋巴細(xì)胞減少；二者的比例與關(guān)節(jié)炎癥和骨損傷顯著相關(guān)[25]。在動物研究中，IL-9治療促進(jìn)依賴2型固有淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化，導(dǎo)致炎癥消退、軟骨破壞和骨質(zhì)流失減少[26]。

3.4黏膜相關(guān)不變T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞 黏膜相關(guān)不變T(MAIT)細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞是參與自身免疫疾病發(fā)病過程的重要固有細(xì)胞。關(guān)節(jié)炎動物模型的研究表明MAIT細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移會誘導(dǎo)炎癥并加劇疾病嚴(yán)重程度[27]，PsA的滑液中可分泌IL-17A的CD8陽性MAIT細(xì)胞明顯增加，因此在炎癥部位MAIT細(xì)胞是IL-17A的替代來源[28]。自然殺傷細(xì)胞具有保護(hù)和致病雙重作用，受活化性受體和抑制性受體的調(diào)節(jié)；PsA滑膜中自然殺傷細(xì)胞活化標(biāo)志物CD69和NK-p44的表達(dá)增加，與外周血細(xì)胞相比IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生增加[29]。

3.5肥大細(xì)胞 表達(dá)IL-17A的肥大細(xì)胞存在于PsA的滑液和滑膜中，肥大細(xì)胞釋放的組胺和類胰蛋白酶可促進(jìn)滑膜血管生成和中性粒細(xì)胞聚集，提示肥大細(xì)胞可能在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮積極作用[30]。

4 適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T細(xì)胞和B細(xì)胞

在PsA滑膜中發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的淋巴樣聚集體，這些聚集體與疾病活動性增加有關(guān)[31-32]。B細(xì)胞在PsA的發(fā)病過程中發(fā)揮的作用尚不清楚，可能參與抗原呈遞、T細(xì)胞的共刺激或可溶性介質(zhì)的合成，有待驗(yàn)證。

T細(xì)胞在PsA發(fā)病機(jī)制中的作用是產(chǎn)生細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。臨床應(yīng)用T細(xì)胞靶向治療可以減少滑膜中CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)，提示T細(xì)胞在PsA發(fā)病中的重要作用。此外PsA與MHCⅠ和MHCⅡ分子強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步提示T細(xì)胞在發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。在PsA滑膜組織中含有豐富的CD4+和CD8+T細(xì)胞，并且T細(xì)胞遷移所需的趨化因子受體CCR4及其配體MDC(CCL22)也明顯增加[33]，但是滑液和滑膜組織中CD4+與CD8+T細(xì)胞比例下降，表達(dá)MHCⅠ的CD8+T細(xì)胞占優(yōu)勢，表明CD8+T細(xì)胞在PsA的發(fā)病中發(fā)揮更重要作用[34]。

PsA最初被認(rèn)為是Th1介導(dǎo)的疾病，但是目前認(rèn)為分泌IL-17和IL-23的Th17細(xì)胞發(fā)揮了關(guān)鍵作用。PsA患者外周血及滑液中Th17細(xì)胞增加，并且在滑液中高于外周血中，而且顯示出高度分化和多功能的表型[35-36]；IL-17誘導(dǎo)滑膜組織炎癥和血管生成，與其他細(xì)胞因子協(xié)同上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶，并有效增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性[37]。IL-17A抗體的臨床療效也證明了Th17細(xì)胞在PsA中起關(guān)鍵作用[38]。IL-17F的結(jié)構(gòu)與IL-17A相似，在銀屑病滑膜中表達(dá)也增加，但其功能尚未確認(rèn)[39]，但I(xiàn)L-17A和IL-17F的雙重抑制劑已顯示出對輕度銀屑病的臨床療效[40]。

僅產(chǎn)生IL-22的CD4+T細(xì)胞亞群稱為Th22細(xì)胞。PsA患者滑液中的IL-22顯著高于外周血，TNF抑制劑治療后其濃度降低[41]。IL-22可通過PI3K-mTOR途徑激活成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成、使間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化[42]。在PsA小鼠模型中，Th17介導(dǎo)的炎癥引起皮膚病變和滑膜炎癥[43]。IL-17和IL-22使得骨吸收效應(yīng)相平衡，表明除IL-17外IL-22在PsA的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

Th9細(xì)胞是主要產(chǎn)生IL-9的T細(xì)胞亞群，Th9細(xì)胞在PsA患者外周血和滑液中擴(kuò)增，其數(shù)量與疾病活動相關(guān)，并且在TNF抑制劑治療后減少[44]。IL-9及其受體主要在PsA患者成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞、滑膜血管和Th9細(xì)胞中表達(dá)；二者在PsA中的主要功能是促進(jìn)致病性T細(xì)胞的增殖和存活；并且IL-9可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化并通過激活STAT3，加強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用[45]。

5 滑膜成纖維細(xì)胞

滑膜的臟層由巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞組成，它們是PsA疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)并且導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的功能是促進(jìn)增殖、增加侵襲性、抗凋亡、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶。

成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的異常致病表型是通過自分泌成纖維細(xì)胞生長因子的信號傳導(dǎo)或通過關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-17A、IL-22和IL-36α)的激活而發(fā)生，其中關(guān)鍵信號通路NF-κB、JAK-STAT和PI3K-mTOR、MHCⅡ分子在病變滑膜的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，但未在正常成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，表明這些細(xì)胞具有抗原呈遞能力可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)[46]。此外，PsA中的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞有助于增加破骨細(xì)胞中RANKL、TNF-α和IL-7的表達(dá)。已經(jīng)證明在PsA動物模型中，表達(dá)CD248、CD55和podoplanin的成纖維細(xì)胞亞群的消耗可使疾病減輕[47]。

6 結(jié)論

PsA是一種復(fù)雜的疾病，與關(guān)節(jié)炎和皮膚病相關(guān)的遺傳因素更加明確，并且彼此截然不同?？梢钥隙ǖ氖腔?環(huán)境相互作參與了疾病的發(fā)生，風(fēng)險因素包括創(chuàng)傷和感染。在PsA的發(fā)病機(jī)制中存在免疫介導(dǎo)的炎癥證據(jù)充分，其中許多變化涉及不同的基因位點(diǎn)。雖然發(fā)病原因仍然難以捉摸，但對其發(fā)病機(jī)制中涉及的遺傳、細(xì)胞和分子因素的認(rèn)識已經(jīng)有所提高。