Semaphorin 4A在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制①

張曉君 文瑞婷 楊志剛（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬湛江中心人民醫(yī)院血液風(fēng)濕內(nèi)科，湛江524045）

信號素（Semaphorins，Sema）家族是一類具有特異性細(xì)胞外“Sema”結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族，包括分泌型蛋白、細(xì)胞表面蛋白和膜結(jié)合蛋白，目前已有30余種Sema被鑒定，可分為8個亞家族［1］。Semaphorin 4A（Sema4A）屬于Sema家族成員，主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）和B細(xì)胞，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用［2］。Sema4A有7種功能受體：Plexin D1，Plexin B1-3，T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白域-2（T cell immunoglobulin-and mucin-domaincontaining molecule-2，Tim-2）、神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin-1，NRP-1）及最新發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物4（immunoglobulin-like transcript 4，ILT-4）［3-4］。最新研究表明，Sema4A與其受體相互作用參與T細(xì)胞、DCs及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)過程，且在自身免疫性疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［5］。深入了解Sema4A的免疫調(diào)節(jié)功能及其在疾病中的作用有望為以Sema4A為靶點(diǎn)的免疫治療提供新思路。因此，本文就Sema4A的免疫調(diào)節(jié)功能及其在自身免疫性疾病和腫瘤中作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Sema4A的結(jié)構(gòu)與受體

Sema4A是一段長761 AA，分子量為150 kD的糖蛋白，其結(jié)構(gòu)從氨基末端（32 AA）依次為Sema結(jié)構(gòu)域和C2型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（651 AA）、疏水跨膜區(qū)（21 AA）及胞質(zhì)尾（57 AA）［2］。Sema4A在包括大腦、肺和淋巴器官在內(nèi)的多種組織中均有表達(dá)。在免疫系統(tǒng)中，Sema4A主要表達(dá)于DCs和B細(xì)胞表面，也表達(dá)于活化的巨噬細(xì)胞，在活化的T細(xì)胞上也有低水平表達(dá)，但不表達(dá)于靜息的T細(xì)胞［3-5］。Sema4A的受體包括PlexinB1-3、PlexinD1、Tim-2、NRP-1及新發(fā)現(xiàn)的ILT-4，通過與不同的受體結(jié)合發(fā)揮不同的生物學(xué)功能［3-4］。

PlexinB1是一段長2 135 AA的糖蛋白，主要表達(dá)于胎兒期腦、肺、雌性動物生殖系統(tǒng)、肝臟，而PlexinB2基因位于22號染色體，包含37個編碼外顯子，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞［6］。最新研究證實(shí)Sema4A信號可通過PlexinB1受體促進(jìn)抑制性突觸發(fā)育，通過PlexinB2受體促進(jìn)興奮性突觸發(fā)育［7］。PlexinB2可作為Sema4A在CD8+T細(xì)胞上的功能受體，Sema4A/Plexin B2軸通過激活mTOR信號調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞活化和分化，但具體機(jī)制尚未闡明［8］。

Sema4A也表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，PlexinD1是Sema4A在內(nèi)皮細(xì)胞上的功能受體，Sema4A直接結(jié)合PlexinD1在體外抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，并抑制體內(nèi)胚胎血管生成［9］。表明Sema4APlexinD1軸負(fù)向調(diào)節(jié)VEGF誘導(dǎo)的血管新生，可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，Sema4A通過PlexinD1受體可激活A(yù)kt通路從而促進(jìn)肺纖維化，阻斷Sema4A/PlexinD1/Akt級聯(lián)反應(yīng)有望延緩肺纖維化進(jìn)展［10］。目前關(guān)于Sema4A與PlexinD1受體的研究相對較少，其在不同疾病中的作用有待進(jìn)一步研究。

Tim-2為Tim家族跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，尤其是Th2細(xì)胞，也可表達(dá)于B細(xì)胞，但在抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）上不表達(dá)［11］。研究表明，Sema4A與其受體Tim-2相互作用可促進(jìn)T細(xì)胞活化和分化，Sema4A與Tim-2可作為T細(xì)胞的共刺激因子發(fā)揮作用［11］。但也有研究認(rèn)為Tim-2對Th2細(xì)胞應(yīng)答起負(fù)向調(diào)節(jié)作用［12］。因此Sema4A與Tim-2的相互作用對T細(xì)胞活化起正向調(diào)節(jié)還是負(fù)向調(diào)節(jié)作用仍存在爭議。

NRP-1又被稱為CD304和BDCA-4，是一種主要表達(dá)于DCs、CD4+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory Tcells，Tregs）的非絡(luò)氨酸激酶跨膜多功能蛋白［13］。NRP-1是新近發(fā)現(xiàn)的Sema4A在Tregs上的功能受體，Sema4A與Tregs上表達(dá)的NRP-1受體結(jié)合可通過將磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）募集至NRP-1抑制Akt磷酸化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Foxo3a核定位，維持Tregs穩(wěn)態(tài)和功能從而發(fā)揮免疫抑制作用［14］。目前關(guān)于Sema4A與其受體NRP-1相互作用的研究較少，Sema4A/NRP-1/Tregs軸在免疫系統(tǒng)中的作用有待進(jìn)一步研究。

2018年，研究發(fā)現(xiàn)ILT-4是人Sema4A在活化的CD4+T細(xì)胞上的受體［4］。與小鼠不同，人DCs上的Sema4A與CD4+T細(xì)胞上的ILT-4受體結(jié)合可促進(jìn)Th2分化和IL-4、IL-5和IL-13產(chǎn)生，抑制Th1分化和IFN-γ產(chǎn)生，從而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)［4］。提示Sema4A/ILT-4軸對免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)作用可能參與機(jī)體病理生理過程。因此，進(jìn)一步研究Sema4A與ILT-4受體在自身免疫性疾病或腫瘤中的作用有望為以Sema4A/ILT-4軸為靶點(diǎn)的治療提供依據(jù)。

2 Sema4A的免疫調(diào)節(jié)功能

2.1 Sema4A與CD4+T細(xì)胞 DCs來源的Sema4A與T細(xì)胞上的Tim-2受體結(jié)合可導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞活化［11］。研究表明Sema4A不僅對T細(xì)胞的活化具有重要作用，在調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的免疫應(yīng)答方面也發(fā)揮重要作用，且Sema4A也表達(dá)于Th1細(xì)胞，對T細(xì)胞分化起重要作用［15］。當(dāng)小鼠T細(xì)胞在Th1極化條件下培養(yǎng)時，Sema4A呈高表達(dá)；當(dāng)T細(xì)胞在Th2極化條件下培養(yǎng)時，Sema4A表達(dá)水平降低。且研究發(fā)現(xiàn)Sema4A缺陷小鼠T細(xì)胞可向Th2細(xì)胞正常分化，但無法分化為Th1細(xì)胞，也不產(chǎn)生IFN-γ。表明T細(xì)胞來源的小鼠Sema4A參與Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，是Th1細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子［15］。Sema4A可顯著促進(jìn)活化的人CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13，但I(xiàn)FN-γ生成并未增加，提示人Sema4A與小鼠Sema4A不同，其促進(jìn)Th2細(xì)胞分化而非Th1細(xì)胞［4］。當(dāng)初始T細(xì)胞與Sema4A缺陷的DCs共培養(yǎng)時，IL-17生成嚴(yán)重受損，表明DCs來源的Sema4A對抗原特異性Th17細(xì)胞分化也起重要作用［12］。提示DCs來源的Sema4A與T細(xì)胞來源的Sema4A在免疫應(yīng)答發(fā)展過程中發(fā)揮不同作用，Sema4A不僅參與抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生，同時對Th1/Th2/Th17細(xì)胞分化發(fā)揮重要作用。

2.2 Sema4A與CD8+T細(xì)胞 最近研究發(fā)現(xiàn)Sema4A表達(dá)于初始的CD8+T細(xì)胞，但不表達(dá)于初始的CD4+T細(xì)胞，Sema4A通過mTOR通路調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞活化與分化，敲除Sema4A的CD8+T細(xì)胞其細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α生成受損，且效應(yīng)分子顆粒酶B、穿孔素和FAS-L表達(dá)顯著減低［8］。Sema4A受體分子中只有PlexinB2表達(dá)于CD8+T細(xì)胞，敲除PlexinB2的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ顯著減少［8］。提示Sema4A與其PlexinB2在CD8+T細(xì)胞參與的病理生理過程中可能扮演重要作用。

2.3 Sema4A與Tregs 傳統(tǒng)T細(xì)胞上的Sema4A直接與Tregs上的NRP-1受體相互作用維持Tregs穩(wěn)定和功能，阻斷Sema4A/NRP-1軸可抑制腫瘤生長［14］。提示Sema4A可能在Tregs介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要作用，Sema4A/NRP-1軸有望成為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，漿細(xì)胞樣DCs來源的Sema4A缺陷可抑制功能性NRP-1+Tregs擴(kuò)增，表明Sema4A/NRP-1信號對Treg活性和功能促進(jìn)具有重要作用［16］。

2.4 Sema4A與DCs 在免疫系統(tǒng)中，Sema4A傾向表達(dá)于骨髓來源和脾臟DCs［11］。采用抗原負(fù)載的DCs研究揭示DCs來源的Sema4A對啟動T細(xì)胞免疫應(yīng)答具有重要作用［15］。此外，可溶性Sema4A蛋白可促進(jìn)異基因T細(xì)胞與DCs的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（mixed lymphocyte reaction，MLR），而抗Sema4A單克隆抗體可阻斷MLR［15］。提示Sema4A通過影響DCs與T細(xì)胞的相互作用參與T細(xì)胞活化。

2.5 Sema4A與巨噬細(xì)胞 Sema4A也表達(dá)于活化的巨噬細(xì)胞，并在活化的巨噬細(xì)胞中Sema4A受體PlexinB2和PlexinD1表達(dá)增加［17］?？扇苄許ema4A蛋白可以劑量依賴的方式刺激巨噬細(xì)胞遷移，抗PlexinD1單克隆抗體可抑制Sema4A對巨噬細(xì)胞的遷移作用。Sema4A介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外可通過VEGF-A/VEGF-2信號促進(jìn)血管新生［17］。但與早期研究報道的Sema4A對血管新生具有抑制作用結(jié)論相反［9］。仍需進(jìn)一步研究闡明Sema4A在血管新生中的作用。

3 Sema4A與疾病

3.1 Sema4A與自身免疫性疾病

3.1.1 炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD）。研究發(fā)現(xiàn)CD和UC患者血清Sema4A水平比健康志愿者顯著降低，但血清Sema4A水平降低的原因及機(jī)制尚未明確［18］。CD和UC患者腸道組織活檢中發(fā)現(xiàn)固有層淋巴細(xì)胞中Sema4A呈高表達(dá)，提示Sema4A可能在腸道局部組織炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［18］。表明Sema4A參與炎癥性腸病發(fā)生，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性及炎癥性脫髓鞘為主的自身免疫系統(tǒng)疾病，免疫激活不當(dāng)導(dǎo)致髓鞘靶向破壞及成熟髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失。研究發(fā)現(xiàn)，Sema4A作為T細(xì)胞活化必需的免疫營養(yǎng)因子，可誘導(dǎo)嚙齒動物少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［19］。隨后研究證實(shí)人類少突膠質(zhì)細(xì)胞在暴露于Sema4A時發(fā)生凋亡，H-鐵蛋白可阻斷Sema4A介導(dǎo)的細(xì)胞毒性［20］。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)直接向小鼠胼胝體注射Sema4A可導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)喪失和髓鞘減少，同時伴隨成熟髓鞘化少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［21］。提示Sema4A作為脫髓鞘疾病免疫系統(tǒng)和少突膠質(zhì)細(xì)胞的重要介質(zhì)參與疾病發(fā)生發(fā)展。

3.1.3 多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性自身免疫性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年研究發(fā)現(xiàn)抗原提呈及隨后發(fā)生的髓鞘反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞活化/分化在MS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［22-23］。最近研究表明Sema4A參與MS發(fā)病過程，MS患者血清Sema4水平升高，DCs Sema4A表達(dá)升高，且CD4+T細(xì)胞中Th17細(xì)胞比例顯著上升；高水平Sema4A的MS患者病情更為嚴(yán)重且IFN-β治療無效［24］。美國FDA批準(zhǔn)的用于治療MS的藥物芬戈莫德對高水平Sema4A的MS患者效果良好，且動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)接受芬戈莫德治療后，接受重組Sema4A融合蛋白注射的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠疾病嚴(yán)重程度得到明顯改善［25］。表明Sema4A通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17分化參與MS發(fā)病過程，有望成為MS病情評估及療效監(jiān)測的生物學(xué)指標(biāo)。

3.1.4 系統(tǒng)性硬化癥 系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者血漿Sema4A水平及外周血單核細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞內(nèi)Sema4A表達(dá)較健康對照者明顯升高，且與皮膚增厚的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［26］。炎癥因子可明顯誘導(dǎo)SSc患者單核細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞分泌Sema4A。功能實(shí)驗(yàn)顯示，CD3/CD28刺激Sema4A可明顯促進(jìn)總CD4+T細(xì)胞、初始CD4+T細(xì)胞及效應(yīng)CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-17，并提高IL-17+細(xì)胞比例［26］。Sema4A可誘導(dǎo)健康對照者和SSc患者真皮成纖維細(xì)胞促纖維化表型，可通過阻斷或沉默Sema4A受體PlexinD1 and PlexinB2表達(dá)消除這種作用［26］。表明Sema4A作為Th17產(chǎn)生和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子在促進(jìn)SSc炎癥和纖維化2個主要特征方面具有直接和雙重作用，阻斷Sema4A信號可抑制SSc的這2種病理過程，提示Sema4A可能是SSc新的治療靶點(diǎn)。

3.1.5 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜液和組織中Sema4A水平較骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者升高，且滑膜液中Sema4A水平與RA疾病活動評分呈正相關(guān)［27］。體外采用重組Sema4A蛋白處理可通過促進(jìn)RA滑膜成纖維樣細(xì)胞（RASFs）產(chǎn)生IL-6加重炎癥反應(yīng)。機(jī)制研究表明，Sema4A通過PlexinB1激活NF-κB信號，Sema4A/NF-κB通過調(diào)節(jié)IL-6促進(jìn)炎癥反應(yīng)參與RA發(fā)病過程［27］。提示Sema4A表達(dá)增加可促進(jìn)RA炎癥發(fā)生和疾病進(jìn)展，Sema4A可能是NF-κB信號的直接靶點(diǎn)，阻斷Sema4A/NF-κB信號可能是RA治療的新手段。

3.2 Sema4A與腫瘤 血管新生是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要過程，研究發(fā)現(xiàn)，Sema4A與內(nèi)皮細(xì)胞上的PlexinD1受體結(jié)合可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管新生，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。但也有研究表明，Sema4A可通過VEGF-A/VEGF-2信號促進(jìn)血管新生［17］。目前關(guān)于Sema4A在腫瘤中的研究較少，究竟是“促進(jìn)腫瘤”還是“抑制腫瘤”作用尚未明確［28］。最近研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清及組織中Sema4A表達(dá)增加，低氧環(huán)境下沉默Sema4A表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、VEGF產(chǎn)生、MAPK/ERK1/2及Akt、STAT3磷酸化，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡［29］。KINNERSLEY等［30］研究發(fā)現(xiàn)，家族性結(jié)直腸癌患者更易出現(xiàn)Sema4A突變，且Sema4A突變顯著促進(jìn)MAPK/ERK和PI3K/Akt信號活化。PAN等［31］研究發(fā)現(xiàn)，敲低肝癌細(xì)胞系中的Sema4A可減緩上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進(jìn)程，敲除Sema4A可逆轉(zhuǎn)EMT并提高肝癌細(xì)胞對阿霉素的敏感性，提示Sema4A可能通過誘導(dǎo)EMT導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對阿霉素的耐藥性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Sema4A-PlexinB1可發(fā)揮雙向作用，Sema4A作為受體與PlexinB1配體結(jié)合，促進(jìn)Sema4A與其下游效應(yīng)因子極性蛋白Scrib相互作用，調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲及DCs的趨化性［32］。表明Sema4A參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，但其在腫瘤中的作用尚未明確，進(jìn)一步研究Sema4A在腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移過程中的作用有望為腫瘤免疫治療提供新思路。

3.3 Sema4A與其他疾病

3.3.1 過敏性哮喘 過敏性哮喘是由多種細(xì)胞尤其是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，Th2型細(xì)胞因子及血清IgE水平升高在哮喘發(fā)病過程中扮演重要作用［33］。卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的Sema4A-/-小鼠與野生型小鼠氣道變應(yīng)性炎癥實(shí)驗(yàn)動物模型研究發(fā)現(xiàn)，Sema4A-/-小鼠氣道嗜酸性細(xì)胞浸潤增加并伴有支氣管上皮細(xì)胞增生，與支氣管肺泡灌洗液中IL-13含量增加，CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)增加及Tregs數(shù)降低有關(guān)［33］。重組Sema4A蛋白可明顯下調(diào)急性和慢性過敏性哮喘小鼠的過敏性炎癥反應(yīng)，而采用抗Tim-2單克隆抗體處理后過敏性炎癥反應(yīng)加重，提示Sema4A與Tim-2相互作用可能對過敏性喘炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，表明Sema4A缺陷參與過敏性哮喘發(fā)生發(fā)展［12］；Sema4A是Th2細(xì)胞驅(qū)動的肺部病理生理過程重要調(diào)節(jié)因子，可下調(diào)過敏反應(yīng)［12］。但最新研究發(fā)現(xiàn)，人類與小鼠不同，Sema4A在過敏性哮喘患者肺組織呈高表達(dá)，通過與CD4+T細(xì)胞上的ILT-4受體結(jié)合促進(jìn)Th2細(xì)胞分化［4］。表明Sema4A參與過敏性哮喘的發(fā)生發(fā)展，有望成為過敏性哮喘的治療靶點(diǎn)；但人Sema4A與小鼠Sema4A在過敏性哮喘發(fā)病過程中的作用可能不同，仍需進(jìn)一步研究。

3.3.2 OA Sema4A在炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用［34］。炎癥是OA發(fā)病的基礎(chǔ)，最新研究表明，Sema4A在OA患者膝關(guān)節(jié)軟骨及體外經(jīng)IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且Sema4A通過促進(jìn)Rac1/Akt依賴性IκBα磷酸化激活NF-κB信號，同時NFκB活化有助于Sema4A增強(qiáng)IL-14對軟骨細(xì)胞的分解代謝作用［35］。表明Sema4A是軟骨細(xì)胞中NF-κB細(xì)胞依賴性分解代謝的新型調(diào)節(jié)因子，可能在OA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3.3.3 視網(wǎng)膜退行性疾病 Sema4A在光感受器的存活中起重要作用，人Sema4A基因突變被認(rèn)為是導(dǎo)致視網(wǎng)膜退行性疾病的原因之一［5］。目前在視網(wǎng)膜退行性疾病患者中已鑒定出3個Sema4A錯義突變基因：D345H、F350C及R713Q［36］。但將這些突變基因敲入小鼠體內(nèi)，僅有F350C突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的視網(wǎng)膜退行性病變，采用慢病毒介導(dǎo)的Sema4A基因轉(zhuǎn)染治療可成功阻止Sema4AF350C/F350C和Sema4A-/-小鼠的光感受器退化［37］。表明人和小鼠的Sema4A序列差異可能是基因突變影響不同的原因。最新研究報道，3個視網(wǎng)膜變性家族的發(fā)病和未發(fā)病個體中均觀察到R713Q突變，提示R713Q突變可能是良性多態(tài)性失明的危險因素，當(dāng)與另一個基因突變同時存在時可能致病，單獨(dú)存在不足以致?。?8］。目前關(guān)于Sema4A基因突變在視網(wǎng)膜退行性疾病中的作用研究較少且結(jié)論不一致，但對于已明確的致病性Sema4A基因突變，基因治療可作為視網(wǎng)膜退行性疾病的一種非常有前景的治療手段。

4 結(jié)語

綜上所述，Sema4A通過與不同受體結(jié)合發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞、DCs及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，在自身免疫性疾病、過敏性疾病、炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但目前關(guān)于Sema4A的免疫調(diào)節(jié)功能及其在疾病中作用的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，且調(diào)控Sema4A作用的信號通路尚未闡明。因此，進(jìn)一步研究Sema4A的免疫調(diào)節(jié)功能及其在疾病中的作用，闡明調(diào)控Sema4A作用的信號通路有望為以Sema4A為靶點(diǎn)的免疫治療提供新思路。