PET/MRI顯像在前列腺癌中的診治研究進(jìn)展

李海軍，彭德昌

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，PET 中心，江西 南昌 330006；*通信作者 彭德昌 pengdcdoctor@163.com

國(guó)家癌癥中心發(fā)布了2015年中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，近15年來(lái)男性前列腺癌（prostatic cancer，PCa）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其發(fā)病率由2000年男性惡性腫瘤第9位上升至第6位，死亡率居第10位[1]。目前PCa的檢查方法包括直腸指診、血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）、超聲、CT、MRI和骨掃描等，上述檢查對(duì)PCa的診治評(píng)估有一定的作用，但對(duì)早期、生化復(fù)發(fā)及治療后再評(píng)估存在局限性[2]。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像能夠檢測(cè)腫瘤的異常分子代謝，在PCa的初診、分期和再分期、治療后評(píng)估和監(jiān)測(cè)生化復(fù)發(fā)等方面具有重要作用，成為常用的無(wú)創(chuàng)檢查方法之一。諸多研究對(duì)PET/CT顯像在PCa診治中的作用進(jìn)行了較詳細(xì)的探索和分析[3-4]。近年來(lái)，PET/MRI掃描儀可以組合代謝受體、解剖和功能的多模態(tài)成像在臨床應(yīng)用越來(lái)越多。PET/MRI具有PET高敏感度、MRI高特異度及軟組織對(duì)比度好的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用于PCa的研究不斷增多[5]，但目前國(guó)內(nèi)鮮有相關(guān)綜述。本文擬對(duì)目前PET/MRI顯像在PCa中的診治研究新進(jìn)展及其與PET/CT、多參數(shù)MRI比較進(jìn)行綜述。

1 常用的顯像劑

目前可用于前列腺的示蹤劑包括18F-脫氧葡萄糖（FDG）、11C-膽堿（choline，Cho）、18F-Cho、18F-氟化鈉（NaF）、18F-氟昔洛韋（FACBC）、68Ga-前列腺特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、18F-PSMA等[6]。18F-FDG是一種葡萄糖類似物，通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被細(xì)胞吸收，是使用最廣泛的PET掃描示蹤劑，通常用于各種癌癥的不同疾病階段，但大多數(shù)PCa使用非葡萄糖代謝途徑如脂肪酸或果糖代謝，由于PCa葡萄糖代謝低，導(dǎo)致18F-FDG的應(yīng)用受限。18F-FDG以外的示蹤劑為PCa的診治提供了新的機(jī)遇。Cho是細(xì)胞膜磷脂的基本成分，通過(guò)膽堿激酶代謝并內(nèi)化為細(xì)胞，膽堿激酶在某些惡性腫瘤如PCa中活性增高，對(duì)底物膽堿的需求增加，細(xì)胞膜生物合成活躍，可用于PCa顯像。18F-FACBC是左旋亮氨酸的放射性標(biāo)記類似物，左旋亮氨酸是一種必需氨基酸，與左旋亮氨酸相同，F(xiàn)ACBC通過(guò)人L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)被吸收，在PCa細(xì)胞中高表達(dá)。因此，11C-Cho、18F-Cho、18F-FACBC作為顯像劑在臨床和科研中應(yīng)用于PCa。PSMA是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，具有小的細(xì)胞內(nèi)和跨膜成分以及大的細(xì)胞外成分，與其他PSA表達(dá)組織如腎臟、近端小腸、唾液腺和幾種實(shí)體腫瘤的新生血管相比，其在PCa細(xì)胞中顯著過(guò)表達(dá)，因此68Ga-PSMA在PCa臨床和研究中被廣泛關(guān)注和應(yīng)用。

2 PET/MRI 在PCa 初診和分期中的研究進(jìn)展

對(duì)于初診懷疑PCa患者，首要解決的問題是對(duì)病灶的檢出能力及對(duì)病變進(jìn)行分期，因?yàn)椴煌制诘呐R床處理方式不同。目前采用盆腔多參數(shù)MRI檢查對(duì)PCa進(jìn)行治療前分期，對(duì)局灶性病灶具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值；但是對(duì)于部分進(jìn)展期患者，尤其對(duì)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移存在局限，因此亟須新的檢查方法對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)分期。

Kim等[7]前瞻性納入30例活檢確診的局限性PCa，在進(jìn)行手術(shù)全切前進(jìn)行18F-氟氯化膽堿（fluorocholine，F(xiàn)CH）PET/MRI檢查，采用PET的最大和平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax，SUVmean）和MRI的最小和平均表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADCmin，ADCmean），發(fā)現(xiàn)單獨(dú)MRI、18F-FCH PET和PET/MRI識(shí)別PCa陽(yáng)性病例的比率分別為83.3%、80.0%和93.3%，在諸多PET/MRI參數(shù)中，MRI代謝腫瘤體積與血清PSA有關(guān)，與腫瘤體積的相關(guān)性最高。MRI攝取產(chǎn)物體積與血清PSA的相關(guān)性最高，與腫瘤體積的相關(guān)性較好，與Gleason評(píng)分顯著相關(guān)，表明18F-FCH PET/MRI對(duì)局限性PCa的診斷價(jià)值均高于任一種單獨(dú)的方法，MRI輔助代謝容積PET參數(shù)比常規(guī)PET和MRI參數(shù)提供了更準(zhǔn)確的PCa特征。劉亞超等[8]采用PET/MRI一體機(jī)使用11C-Cho顯像劑對(duì)15例患者共75個(gè)穿刺部位進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)前列腺良性病變與惡性病變SUVmax/ADCmin比值存在顯著差異，并且前列腺惡性病變區(qū)的敏感度為84.0%（21/25），特異度為86.0%（43/50），準(zhǔn)確率為85.3%（64/75），表明PET/MRI融合后SUVmax/ADCmin比值可提高對(duì)PCa的診斷效能。68Ga-PSMA PET/MRI顯示高病灶對(duì)比度和病灶檢測(cè)具有良好的一致性。Ferraro等[9]對(duì)60例原發(fā)性PCa患者進(jìn)行檢查，其中57例68Ga-PSMA表現(xiàn)為陽(yáng)性，檢測(cè)率達(dá)到95%；同時(shí)能夠準(zhǔn)確檢測(cè)出盆腔可疑淋巴結(jié)，敏感度為58%，特異度為98%，表明68Ga-PSMA PET/MRI在中高危PCa中具有減少不必要手術(shù)的潛力。一項(xiàng)單中心非隨機(jī)前瞻性研究對(duì)PSA升高和多參數(shù)MRI可疑病灶[前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（PI-RADS）≥3]，基于68Ga-PSMA PET/MRI引導(dǎo)下穿刺活檢，穿刺點(diǎn)結(jié)果為PCa的敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率分別為96%、81%、93%、89%和90%，表明PET/MRI對(duì)檢測(cè)PCa有很高的準(zhǔn)確性，是選擇懷疑PCa患者進(jìn)行活檢的一種有前途的工具[10]。Papp等[11]基于雙示蹤劑18F-FMC和68Ga-PSMA PET/MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行單中心隨機(jī)前瞻性放射組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)PCa體內(nèi)模型診斷性能的研究，通過(guò)建立低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)病變預(yù)測(cè)模型，采用1 000倍交叉驗(yàn)證法對(duì)所建模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率為0.86，高于具有臨床PSA、活檢Gleason及TNM分期常規(guī)分析預(yù)測(cè)的0.69，表明基于PET/MRI機(jī)器學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的方法對(duì)原發(fā)性PCa的風(fēng)險(xiǎn)分類具有較好的潛力。

PET/MRI在檢測(cè)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有重要作用。Freitag等[12]報(bào)道在64個(gè)PSMA陽(yáng)性淋巴結(jié)中，46個(gè)（71.9%）淋巴結(jié)短徑＜1 cm，而且在常規(guī)影像學(xué)上未表現(xiàn)為病理性增大；從轉(zhuǎn)移部位來(lái)看，21.9%的轉(zhuǎn)移灶位于髂旁，17.2%位于主動(dòng)脈旁，14.1%位于閉孔區(qū)，12.5%位于主動(dòng)脈分叉處，9.4%位于主動(dòng)脈瓣間，7.8%位于骶骨前，7.8%位于腹旁，6.3%位于直腸系膜，1.6%位于前列腺旁/盆腔，1.6%位于腹股溝，表明PET/MRI不僅對(duì)直徑＜1 cm的陽(yáng)性淋巴結(jié)具有良好的檢測(cè)能力，而且對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要作用。Ferraro等[9]對(duì)60例PCa患者盆腔淋巴結(jié)清掃結(jié)果進(jìn)行對(duì)照，標(biāo)本病理顯示12例有31個(gè)盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，68Ga-PSMA PET視覺分析在7例患者中正確檢測(cè)出可疑淋巴結(jié)，1例出現(xiàn)假陽(yáng)性，敏感度為58%，特異度為98%，與目前使用的臨床列線圖相比，68Ga-PSMA PET提供了有價(jià)值的診斷信息，并改善了對(duì)患者擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃的選擇。Thalgott等[13]對(duì)102例PCa患者術(shù)前行68Ga-PSMA PET/MRI檢查，發(fā)現(xiàn)PET/MRI對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為60%，特異度為100%，對(duì)淋巴結(jié)外浸潤(rùn)的敏感度最高（94.3%），與最終PCa的TN分期的符合率為60.3%，而采用凱特琳癌癥中心（MSKCC）列線圖診斷符合率為52.1%，Partin 表符合率僅為39.7%。Grubmüller等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在PCa患者的初始檢查中納入PET/MRI可以在至少30%的情況下改變治療策略。Sonni等[15]采用18F-NaF和18F-FDG PET/MRI檢查對(duì)乳腺癌和PCa骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，與全身骨掃描（發(fā)現(xiàn)81處骨病灶）相比，PET/MRI顯示更多的骨轉(zhuǎn)移病灶（140處骨病灶），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)骨外病變，包括淋巴結(jié)、肝、肺轉(zhuǎn)移等，表明PET/MRI評(píng)估骨骼和骨骼外病變有較大價(jià)值。上述PET/MRI檢查在PCa初診和分期中的作用可以影響患者管理的變化，使患者受益。

3 PET/MRI 在PCa 生化復(fù)發(fā)中的研究進(jìn)展

局限性PCa患者在選擇根治性治療后，30%以上的患者將在10年內(nèi)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)[16]。根據(jù)美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)的定義，根治性前列腺切除術(shù)后的生化復(fù)發(fā)被定義為連續(xù)2次血清PSA＞0.2 ng/ml。在生化復(fù)發(fā)中，25%～35%的病例僅顯示局部復(fù)發(fā)，20%～25%具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，45%～55%顯示局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移疾病。盡管PSA是疾病復(fù)發(fā)的敏感生物標(biāo)志物，但早期和準(zhǔn)確地區(qū)分局部復(fù)發(fā)和全身復(fù)發(fā)尤為重要。常規(guī)影像檢查包括盆腔MRI和對(duì)比增強(qiáng)CT對(duì)早期淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移的診斷效能有限。骨掃描顯像在生化復(fù)發(fā)中的檢出率較低，尤其是在PSA水平較低的情況下。上述傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查不能夠準(zhǔn)確評(píng)估復(fù)發(fā)的部位和程度，導(dǎo)致對(duì)生化復(fù)發(fā)患者的治療管理出現(xiàn)偏差。因此，目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐亞聯(lián)盟指南建議在這種臨床情況下使用11C-Cho或68Ga-PSMA PET進(jìn)行全身顯像。

Evangelista等[5]報(bào)道PET/MRI對(duì)598例PCa患者的生化復(fù)發(fā)病灶的檢測(cè)率為54.5%～97%，這種差異主要與PSA水平有關(guān)。Hope等[17]研究發(fā)現(xiàn)，使用68Ga-PSMA PET/MRI對(duì)PSA＜0.5 ng/ml的檢測(cè)率為58%～64%，PSA在0.5～1.5 ng/ml 水平的檢測(cè)率為64%～67%，而對(duì)PSA＞1.5 ng/ml 的檢測(cè)率為93%～100%，同時(shí)在PET/MRI檢查后，53.2%的患者在治療方法上有較大改變，6.4%的患者在治療方法上有較小改變，體現(xiàn)了PET/MRI對(duì)PCa患者生化復(fù)發(fā)后治療的價(jià)值，但需要進(jìn)一步探討基于PSMA的治療策略改變是否能改善患者的預(yù)后。Abufaraj等[18]用68Ga-PSMA PET檢查前瞻性地評(píng)價(jià)65例根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者對(duì)淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性（與挽救性淋巴結(jié)清掃對(duì)照），發(fā)現(xiàn)PSMA PET/CT（MRI）對(duì)區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度為72%～100%，特異度為96%～100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95%～100%，陰性預(yù)測(cè)值為93%～100%，表明PSMA PET/CT（MRI）對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有很好的鑒別能力。一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PET檢查可使46%（176/382）的患者治療發(fā)生重大改變，其中PSA在0.5～2.0 ng/ml（81/147，55%）的患者最常發(fā)生主要變化，通過(guò)對(duì)分期分組的分析，治療管理變化與PET病灶部位一致，即大多數(shù)主要變化是對(duì)未知疾病部位的主動(dòng)監(jiān)測(cè)（47%），對(duì)局部疾病的局部治療（56%），系統(tǒng)治療（69%）用于轉(zhuǎn)移性疾病，68Ga-PSMA PET明確了復(fù)發(fā)部位，50%以上的PCa生化復(fù)發(fā)患者由局部治療轉(zhuǎn)向系統(tǒng)管理治療[19]。Wang等[20]的Meta分析納入13項(xiàng)研究共707例患者，分析68Ga-PSMA PET/MRI對(duì)原發(fā)性和生化復(fù)發(fā)性PCa的診斷效能，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)原發(fā)性PCa的綜合敏感度和特異度分別為83%和81%，合并生化復(fù)發(fā)的檢出率為76%，表明68Ga-PSMA PET/MRI是診斷PCa的一種有效的影像學(xué)方法。因此，PET/MRI檢查在PCa的生化復(fù)發(fā)評(píng)估中具有重要價(jià)值，是一種臨床評(píng)估生化復(fù)發(fā)非常有潛力的檢查方法。

4 PET/MRI 與PET/CT 比較

目前有多項(xiàng)研究比較了PET/CT與PET/MRI在PCa初診和生化復(fù)發(fā)的差異，主要使用的顯像劑是68Ga-PSMA和11C-Cho。研究表明2種檢查技術(shù)對(duì)原發(fā)病灶陽(yáng)性結(jié)果的總體差異非常低，一致性很高，在71%～95%內(nèi)，但PET/MRI可以更好地顯示原發(fā)性PCa定位[21]。李云波等[22]回顧性納入20例經(jīng)穿刺確診的PCa，分析18F-FDG PET/CT與PET/MRI檢查對(duì)其診斷及分期的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET/MRI對(duì)原發(fā)灶具有優(yōu)勢(shì)（18例比11例），但在探查周圍侵犯、盆腔淋巴或骨盆轉(zhuǎn)移時(shí)與PET/CT無(wú)差異。Souvatzoglou等[23]采用單次注射11C-Cho行PET/MRI和PET/CT顯像比較對(duì)PCa的診斷效能，發(fā)現(xiàn)2次PET掃描對(duì)檢出病灶無(wú)差異，但PET/MRI較PET/CT對(duì)病灶解剖定位較好，同時(shí)對(duì)于確定骨轉(zhuǎn)移，推測(cè)使用PET/MRI可以提高骨轉(zhuǎn)移的檢出率，尤其是在早期骨髓受累的情況下。Eiber等[24]采用11C-Cho PET/MRI與PET/CT比較PCa的復(fù)發(fā)情況，共納入75例患者共188個(gè)病灶，結(jié)果顯示PET/MRI的平均檢出率為84.7%，而PET/CT為77.3%；PET/MRI更容易發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，對(duì)PSA＜2 ng/ml的患者具有更高的檢出率，而PET/CT檢查中更容易發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移；PET/MRI 的輻射暴露平均減少79.7%，但PET/CT的平均成像時(shí)間明顯少于PET/MRI。

對(duì)PCa淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移病灶的顯示情況，F(xiàn)reitag等[12]納入26例初診患者，在注射68Ga-PSMA后1 h行PET/CT、3 h 后行PET/MRI 顯像對(duì)比，結(jié)果顯示PET/CT 與PET/MRI對(duì)淋巴結(jié)（98.5%）和骨轉(zhuǎn)移（100%）病變一致。但Freitag等[25]的另一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)119例既往行根治性前列腺切除術(shù)后患者生化復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)18例（15.1%）在PET/MRI的多參數(shù)MRI中診斷為局部復(fù)發(fā)，而PET/CT陽(yáng)性僅9例，表明PET/MRI較PET/CT對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)具有額外的診斷價(jià)值。關(guān)于淋巴結(jié)受累的評(píng)估，Lütje等[26]發(fā)現(xiàn)PET/MRI比PET/CT的檢出率略高，可能是由于示蹤劑積累時(shí)間較長(zhǎng)及MRI具有較好的軟組織分辨率。目前研究認(rèn)為PET/MRI與PET/CT在PCa的評(píng)價(jià)中一致性較好，主要差異是PET/MRI中多參數(shù)MRI對(duì)局部病灶的定位略有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可以減少輻射劑量。

5 PET/MRI 與多參數(shù)MRI 比較

根據(jù)歐洲泌尿?qū)W會(huì)、歐洲放射治療和腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)、國(guó)際老年腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)指南，在高風(fēng)險(xiǎn)局部或晚期PCa中，應(yīng)使用骨盆多參數(shù)MRI、腹部骨盆橫斷面成像和骨掃描進(jìn)行分期，以進(jìn)行轉(zhuǎn)移篩查。盡管多參數(shù)MRI在評(píng)估前列腺內(nèi)疾病方面更優(yōu)越，但PET在檢測(cè)前列腺外疾病方面更優(yōu)越。

多項(xiàng)研究從敏感度和特異度方面比較了PET/MRI和多參數(shù)MRI對(duì)PCa的檢出率或診斷效能。Eiber等[27]納入53例活檢穿刺“金標(biāo)準(zhǔn)”確診患者，發(fā)現(xiàn)多參數(shù)MRI、PET和PET/MRI分別在66%、92%和98%的患者中檢測(cè)到癌癥，同時(shí)PET/MRI對(duì)PCa定位優(yōu)于多參數(shù)MRI和PET成像，PET在惡性組織與非惡性組織之間提供了高攝取比，與多參數(shù)MRI和單獨(dú)PET成像相比，同時(shí)使用68Ga-PSMA PET/MRI提高了PCa定位的診斷準(zhǔn)確性，但需要進(jìn)一步的前瞻性研究評(píng)估其潛力。有學(xué)者采用18F-FACBC PET/MRI與多參數(shù)MRI在PCa中比較，發(fā)現(xiàn)PET/MRI在識(shí)別前列腺周圍區(qū)的原發(fā)性腫瘤及揭示包膜外侵犯和精囊腺浸潤(rùn)方面比多參數(shù)MRI更敏感[28]。還有研究采用18F-Cho PET/MRI與多參數(shù)MRI對(duì)PCa行根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)比較，與PET相比，多參數(shù)MRI發(fā)現(xiàn)更多的局部復(fù)發(fā)，而PET在局部轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于全身Dixon MRI，與盆腔多參數(shù)MRI相比，全身PET/MRI顯像更容易影響治療方法[29]。對(duì)于淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，PET/MRI在分期和復(fù)發(fā)方面比多參數(shù)MRI更敏感。Park等[30]報(bào)道，68Ga-PSMA PET在33例患者中均檢測(cè)到PCa，而用PI-RADS進(jìn)行的多參數(shù)MRI在26例患者中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)或5個(gè)病灶，但4例患者中3個(gè)病灶被遺漏。對(duì)包膜外侵犯、腫瘤分級(jí)和Gleason評(píng)分的評(píng)估在治療決策和區(qū)分侵襲性和惰性疾病中具有重要作用。Taneja等[31]研究顯示，68Ga-PSMA PET/MRI比多參數(shù)MRI更好地檢測(cè)到PCa的包膜外侵犯（69%比46%）。但在另一項(xiàng)研究中，PET和PET/MRI對(duì)可疑病灶的比例較MRI低[32]。一項(xiàng)單中心前瞻性研究采用18F-Cho PET/MRI與多參數(shù)MRI分析Gleason≥3+4的PCa的特異度，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)多參數(shù)MRI對(duì)病灶的準(zhǔn)確率為67.8%，PET/MRI對(duì)病灶的準(zhǔn)確率提高至88.9%，PET/MRI主要改善多參數(shù)MRI中危病變的風(fēng)險(xiǎn)分層[33]。

總之，PET/MRI是集PET高敏感度和MRI高特異度的一體掃描儀，在原發(fā)性PCa的診斷和分期、生化復(fù)發(fā)評(píng)估、預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)腫瘤侵襲性、指導(dǎo)靶向治療中具有重要價(jià)值，可以改變部分患者的管理治療方式，同時(shí)基于PET/MRI機(jī)器學(xué)習(xí)及影像組學(xué)在PCa診斷效能方面是一個(gè)未來(lái)的研究方向。然而，PET/MRI檢查價(jià)格昂貴、掃描時(shí)間長(zhǎng)，目前尚缺乏多中心前瞻性研究判斷其是否能夠改善患者的預(yù)后，因此需要進(jìn)一步的研究探索。