載抗結(jié)核藥物系統(tǒng)的研究進(jìn)展

苗瑞瑞 張文龍

在繼發(fā)性免疫缺陷患者數(shù)量不斷提升以及多藥耐藥菌株(MDR-TB)不斷在臨床上被發(fā)現(xiàn)的大背景之下，全世界范圍內(nèi)結(jié)核病的整體發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的回升趨勢(shì)[1～3]。為了讓抗結(jié)核藥物緩釋劑在植入部位持續(xù)緩釋，確保藥物能在患者體內(nèi)達(dá)到有效濃度，并解決常規(guī)用藥方式整體效率低且藥物毒性較高等問(wèn)題，近年一種全新的局部給藥方式，即抗結(jié)核緩釋系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，以可降解高分子生物材料為載體，將含藥物的生物材料載體注入體內(nèi)，可控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)清除率，加快抗結(jié)核藥物到達(dá)局部結(jié)核病灶的速度，延長(zhǎng)藥物在生物材料載體中的滯留時(shí)間，使組織內(nèi)滯留量增加，提高藥物的治療作用[4]。本文主要針對(duì)載抗結(jié)核藥物(CATD)相關(guān)的研究進(jìn)行綜述，以供參考。

1.我國(guó)MDR-TB的流行現(xiàn)狀

由于全球人口增長(zhǎng)及流動(dòng)性增加、HIV傳播流行，結(jié)核病在全球范圍內(nèi)高發(fā)。尤其是MDR-TB的傳播流行，對(duì)WHO制定全球目標(biāo)在2050年前消滅結(jié)核病形成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2010年WHO全球結(jié)核數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì):2008年全球新發(fā)多耐藥結(jié)核(MDR-TB)約44萬(wàn)例，我國(guó)是27個(gè)廣泛MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，2009年新增MDR-TB(10萬(wàn))位列全球第一[5]。MDR-TB多由治療不當(dāng)引起，臨床預(yù)后較差。MDR-TB指結(jié)核分枝桿菌至少對(duì)異煙肼、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(Pza)中兩種藥或更多抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。因異煙肼、RIF是臨床最重要且常用的抗結(jié)核藥物，產(chǎn)生耐藥將對(duì)結(jié)核病治療及防控產(chǎn)生巨大影響[6]。WHO報(bào)道，2017年全世界范圍內(nèi)約有16.0684萬(wàn)例結(jié)核病患者演變?yōu)镸DR-TB，全球MDR-TB病例達(dá)55.8萬(wàn)例。2000年以后，又檢測(cè)到廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)病例，即指除對(duì)異煙肼、RIF、Pza耐藥外，還對(duì)氟喹諾酮類耐藥，以及對(duì)卷曲霉素、阿米卡星等注射劑耐藥[7]。MDR-TB尤其是XDR-TB難以治愈，患者病死率極高[8]。

2.載抗結(jié)核藥物(CATD)的概述系統(tǒng)定義

2.1 載抗結(jié)核藥物的定義 CATD是在不改變載體自身化學(xué)、物理性能的基礎(chǔ)上，將內(nèi)植入物載體材料與抗結(jié)核藥物聚合后使用，對(duì)比普通的藥物，抗結(jié)核桿菌的整體性能明顯更強(qiáng)。載抗結(jié)核藥物通過(guò)環(huán)視系統(tǒng)逐步釋放出抗結(jié)核性能，如此時(shí)正好發(fā)生結(jié)核桿菌感染或者結(jié)核桿菌侵入，CATD釋放出的抗結(jié)核藥物就能迅速達(dá)到病灶，殺滅結(jié)核桿菌，最終起到抗結(jié)核桿菌效果。

2.2 載抗結(jié)核藥緩釋劑的特性 因CATD緩釋劑需植入機(jī)體，緩釋材料或短期或長(zhǎng)期接觸人體組織、血液、細(xì)胞時(shí)，相互作用會(huì)影響CATD緩釋劑的功能和性質(zhì)。因此，CATD緩釋劑一般要求具有高強(qiáng)度、低模量、良好的耐腐蝕、抗疲勞性能等屬性[9]，同時(shí)要求保持生物醫(yī)學(xué)上的人體無(wú)毒性、無(wú)致癌性、無(wú)致敏以及遺傳毒性、無(wú)刺激性，對(duì)人體組織、免疫功能等均無(wú)不良作用[10]。例如，修復(fù)骨結(jié)核空腔載體的強(qiáng)度、耐腐蝕、可塑性均有一定的要求，且要求良好的骨傳導(dǎo)性，單純載藥載體要求降解性能良好，具有極強(qiáng)的耐腐蝕、可吸收特性[11]。

2.3 載抗結(jié)核藥物系統(tǒng)的臨床應(yīng)用價(jià)值 臨床研究數(shù)據(jù)[12]表明，骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病的部位相對(duì)廣泛，主要的臨床癥狀包括關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞以及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞等。而藥物進(jìn)入人體后能否產(chǎn)生治療效果，在很大程度上取決于藥物到達(dá)病灶的難度。由于骨關(guān)節(jié)的結(jié)核性病變導(dǎo)致局部形成壞死病灶，壞死病灶內(nèi)部的組織以及周邊的硬化骨組織的血供應(yīng)相對(duì)較少，因此在臨床上通過(guò)靜脈注射以及口服等方式很難在病灶中達(dá)到能夠起效的藥物濃度[13]?；诖?，針對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療除了需要全身進(jìn)行抗結(jié)核藥物口服以及清除患者體內(nèi)病灶、局部制動(dòng)等相關(guān)的對(duì)癥治療措施意外，應(yīng)該針對(duì)患者的病灶部位進(jìn)行局部注射，通過(guò)此種方式來(lái)保持病灶部位藥物具備足夠的濃度[14]。

3.緩釋植入系統(tǒng)中抗結(jié)核藥物選擇

在載抗結(jié)核藥物制備中，選用抗結(jié)核藥物的基本原則是殺菌作用強(qiáng)，化學(xué)穩(wěn)定和熱穩(wěn)定，不影響骨水泥物理性能，無(wú)過(guò)敏性，不易耐藥，釋藥持久，不良反應(yīng)小，且須兼顧對(duì)抗結(jié)核桿菌與感染細(xì)菌復(fù)發(fā)、二重感染。

3.1 臨床常用的一線抗結(jié)核藥物 臨床常用的一線抗結(jié)核藥物有乙胺丁醇、異煙肼、RIF、Pza、鏈霉素等，其具有良好的全身抗結(jié)核作用，仍是臨床首選藥物。楊彥君等[15]將RIF與PMMA骨水泥混合，具有良好生物相容性。RIF、Pza等藥物也具有良好的體外緩釋性能，但均未見相關(guān)體內(nèi)研究。

3.2 臨床常用的二線抗結(jié)核藥物 二線抗結(jié)核藥物有阿米卡星(AK)、卷曲霉素(Ca)、莫西沙星(MOX)、對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS-Na)、利福噴汀(RFT)、環(huán)絲氨酸(cycloserine,)、丙硫異煙胺(1321Th)等。錢志松等[16]在白兔臀大肌和股骨髓腔植入乙胺丁醇-磷酸鈣復(fù)合體(E-CPC-C)，結(jié)果表明E-CPC-C能持久緩慢釋放出乙胺丁醇抗結(jié)核藥物成分。還有人在骨結(jié)核中采用載RFT微球磷酸鈣骨水泥治療，取得了滿意效果。目前尚無(wú)將AK、Ca、1321Th與PMMA骨水泥混合關(guān)節(jié)術(shù)后感染的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。但CATD緩釋系統(tǒng)能將藥物慢慢地在病灶局部釋放，且藥物代謝繞過(guò)了肝臟首過(guò)消除環(huán)節(jié)，且釋放出藥物一般不會(huì)進(jìn)入到血液循環(huán)中，藥物不良反應(yīng)相對(duì)較小。因此，通過(guò)CATD釋放出來(lái)的藥物是原藥，并非經(jīng)人體吸收后的代謝產(chǎn)物，可提高局部藥物濃度。

4.載抗結(jié)核藥緩釋劑在臨床的應(yīng)用研究

4.1 載抗結(jié)核藥緩釋劑在臨床的應(yīng)用研究方向 目前關(guān)于抗結(jié)核緩釋制劑的研發(fā)不斷深入，隨著該藥物在臨床應(yīng)用逐漸廣泛，主要方式可歸納如下：①通過(guò)支架材料吸附、抗結(jié)核藥物包裹方式來(lái)制造凝膠或者支架材料，從而成為有抗結(jié)核效果的藥物緩釋系統(tǒng)。②借助膠囊技術(shù)、微球技術(shù)包裹抗結(jié)核藥物，以此為中心構(gòu)建有抗結(jié)核效果的藥物緩釋球類制劑。上述兩種方式有著明顯的優(yōu)點(diǎn)與劣勢(shì)。通過(guò)支架材料與抗結(jié)核藥物相結(jié)合的方式對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)骨缺損、骨破壞以及已經(jīng)形成了空腔的骨關(guān)節(jié)結(jié)核，支架能夠?qū)θ睋p位置暫時(shí)甚至永久填塞，不但有藥物治療效果且還能保障骨的傳導(dǎo)性、完整性[17]。

4.2 自體骨作為填塞支撐材料的研究 自體骨、異體骨以及骨水泥是當(dāng)前對(duì)骨缺損疾病治療的主要填塞支撐材料，其中自體骨來(lái)源存在限制且患者需承受較大痛苦，異體骨有排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且兩種來(lái)源在塑型方面都有局限性。骨缺損在修補(bǔ)時(shí)應(yīng)用上述材料可能存在缺陷，在早期階段其骨支撐、傳導(dǎo)效果有所不足，在制作緩釋系統(tǒng)時(shí)如果采用上述兩種材料對(duì)于工藝有較高要求，患者需要承擔(dān)較高的治療成本。兩種材料的優(yōu)勢(shì)在于能夠讓骨缺損得到完整、徹底地修復(fù)[18]。

4.3 骨水泥作為填塞支撐材料的研究 骨水泥本身具備塑型、填塞空腔的作用，在應(yīng)用后一段時(shí)間也可發(fā)揮骨傳導(dǎo)效果，凝固時(shí)的放熱反應(yīng)還可對(duì)存在于局部的結(jié)核桿菌產(chǎn)生令人滿意的殺滅作用，以骨水泥為材料進(jìn)行緩釋系統(tǒng)工藝的制作要求簡(jiǎn)單，推廣難度及成本均較低[19]。骨水泥材料在臨床應(yīng)用的局限是其不能被降解與吸收，對(duì)于骨形成也缺乏誘導(dǎo)作用。筆者在對(duì)上述三種物質(zhì)特性進(jìn)行分析后認(rèn)為自體骨與異體骨對(duì)于單處骨缺損、空腔較小以及非負(fù)重區(qū)域情況有良好應(yīng)用效果，而骨水泥對(duì)于多處骨缺損、空腔偏大以及處于負(fù)重區(qū)的患者有推廣價(jià)值。

4.4 其他填塞支撐材料的研究 科技的發(fā)展直接推動(dòng)醫(yī)療進(jìn)步，目前對(duì)骨質(zhì)缺損的替代材料也在不斷增加，較為典型的如輕基磷灰石陶瓷、磁性多孔磷酸三鈣、多孔微晶玻璃等。但相對(duì)于聚乳酸、聚羥基乙酸、明膠等材料其可降解吸收性依然較差，可塑性不足，從制作工藝及成本而言也需要進(jìn)一步改進(jìn)。近年來(lái)關(guān)于抗結(jié)核藥物緩釋支架系統(tǒng)的研究有多種。有相關(guān)研究[20]發(fā)現(xiàn)在圓柱體狀聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)的各種材料中，異煙肼具備較好的藥物釋放優(yōu)勢(shì)。載藥柱狀PLGA材料是通過(guò)聚合物發(fā)泡混合法、干燥混合法制備。聚合物發(fā)泡混合法制備所需要的載藥材料當(dāng)中，異煙肼是被包裹處理，放置于聚合物多孔狀當(dāng)中，通過(guò)聚合物晶體結(jié)構(gòu)達(dá)到擴(kuò)散藥物的效果。在體外釋藥的數(shù)據(jù)比較中發(fā)現(xiàn)干燥混合法配置釋放速度更快[21]。

5.總結(jié)與展望

不同抗結(jié)核藥物緩釋制劑研究的方向包含多個(gè)方面，對(duì)于多種結(jié)核疾病都有良好的應(yīng)用前景。當(dāng)前全球?qū)菇Y(jié)核藥物緩釋制劑的研發(fā)、應(yīng)用和改進(jìn)的重視程度不斷增加，但能夠大范圍應(yīng)用到臨床的制劑還需要繼續(xù)研發(fā)?？菇Y(jié)核藥物緩釋制劑還是有較大的改進(jìn)空間，諸如緩釋制劑在藥物釋放時(shí)間的控制、藥物釋放速度的控制、如何選擇更好的載體材料等，在不斷突破后可在臨床得到更大的應(yīng)用前景[22，23]。