孕期維生素D缺乏與母兒糖代謝及性腺發(fā)育的研究進(jìn)展

楊煒博，李 力

(1.重慶北部寬仁醫(yī)院，重慶 400014；2.陸軍特色醫(yī)療中心(大坪醫(yī)院)，重慶 400042)

維生素D是一種類固醇，也被認(rèn)為是一種重要的前激素，主要有兩種生理形態(tài)：維生素D2和膽鈣化醇維生素D3[1-2]。這兩種形式的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，其中維生素D2主要來源于植物，維生素D3主要由7-脫氫膽固醇在皮膚暴露于陽(yáng)光下合成[3]。皮膚中產(chǎn)生的維生素D3和小腸吸收的膽固醇被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后，由P450酶類(如CYP2R1和CYP27A1)羥化形成25(OH)D3，這是維生素D3活化的第一階段。隨后，25(OH)D3從肝臟運(yùn)輸?shù)侥I臟通過關(guān)鍵酶1α-羥化酶(CYP27B1)羥基化而完全活化，形成1α-25(OH)2D3，其活性受多種因素的影響，包括鈣濃度、甲狀旁腺激素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)及自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)[4]。

胎兒血清中的維生素D約70%來自于母親[5]。孕母血清中25(OH)D3水平穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)，容易透過胎盤，并在胎兒腎臟中被激活為1α-25(OH)2D3，1α-25(OH)2D3通過維生素D受體的介導(dǎo)，調(diào)整和啟動(dòng)基因表達(dá)，成為胎兒發(fā)育的驅(qū)動(dòng)力[6]，它也是新生兒維生素D儲(chǔ)備的主要來源。故孕期缺乏維生素D，不但可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育及器官成熟障礙，而且對(duì)于孕婦、新生兒的健康也會(huì)造成威脅。

1維生素D缺乏的現(xiàn)狀

孕婦、有色人種、肥胖及不直接暴露在陽(yáng)光下的兒童和成人維生素D缺乏和不足的風(fēng)險(xiǎn)特別高；孕期維生素D缺乏有增加子癇前期、剖宮產(chǎn)率，以及后代喘息和齲齒的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。多數(shù)孕婦，特別是中國(guó)、印度、中東、中南美洲和非洲的孕婦在產(chǎn)前沒有服用維生素D，少數(shù)孕婦服用劑量為每天400～600IU。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，即使每天服用600IU的維生素D仍然不足以維持血清25(OH)D達(dá)到20ng/mL以上，這就解釋了即使在孕期服用維生素D，也可能在整個(gè)孕期缺乏維生素D的原因，某些國(guó)家孕婦維生素D缺乏率甚至高達(dá)100%[9]。印度的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，孕28周時(shí)，25(OH)D水平正常的孕婦服用標(biāo)準(zhǔn)劑量(500IU/d)維生素D后，有44%的孕婦在足月分娩時(shí)出現(xiàn)維生素D缺乏癥。服用4 000IU/d和60 000IU/w劑量的維生素D可使維生素D缺乏的孕婦體內(nèi)的25(OH)D水平顯著升高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠10～18周內(nèi)，補(bǔ)充維生素D并未降低子癇前期的發(fā)病率；在試驗(yàn)過程中和孕晚期維生素D水平為30ng/mL以上的患者與子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)[11]。但Ali等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，將孕早期維生素D缺乏者分為兩組，分別每日補(bǔ)充400IU及4 000IU維生素D，均可降低發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，且存在劑量依賴(8.6% vs.1.2%；P<0.05)。

據(jù)估計(jì)，全世界約30%的兒童和60%的成人存在維生素D缺乏和不足[13]。即使在日照充足的澳大利亞也有31%(22%男性和39%女性)的成年人血液中25(OH)D<20ng/mL，73%的人25(OH)D<30ng/mL。因此，重視維生素D的補(bǔ)充、日光照射、孕期的合理營(yíng)養(yǎng)，對(duì)于降低孕期母親并發(fā)癥、改善母兒妊娠結(jié)局、減少新生兒疾病利大于弊?；诰S生素D與骨健康的關(guān)系，美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)在2011年將維生素D缺乏、不足和充足分別定義為25(OH)D<20ng/mL和25(OH)D在20～<30ng/mL及25(OH)D≥30ng/mL，而<10ng/mL為嚴(yán)重缺乏，我國(guó)也沿用這一標(biāo)準(zhǔn)。

2維生素D缺乏對(duì)糖代謝的影響

孕期婦女25(OH)D水平低者，可增加妊娠期糖尿病、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)和低出生體重兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且與剖宮產(chǎn)無關(guān)。研究表明，維生素D缺乏使患者疼痛性糖尿病神經(jīng)病變(painful diabetic neuropathy，PDN)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加9.8倍，而維生素D不足患PDN的風(fēng)險(xiǎn)增加4.4倍。與無痛性糖尿病神經(jīng)病變患者相比，PDN患者表現(xiàn)出更多的糖尿病性神經(jīng)病變癥狀[14]。此外，蘇格蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充1 600IU維生素D，幾乎所有孕婦均能達(dá)到了維生素D的目標(biāo)血清濃度(≥50nmol/L)，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏僅對(duì)孕35～37周孕婦的空腹血糖有較小的影響，未觀察到對(duì)孕婦其他方面(胰島素抵抗及體重變化)有顯著影響[15]。超重/肥胖女性孕期補(bǔ)充維生素D預(yù)防妊娠期糖尿病的潛力似乎是有限的。

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)將新生兒呼吸急促不規(guī)則、出汗、煩躁、臉色蒼白癥狀等和/或血糖水平低于2.6mmol/L定義為新生兒低血糖。新生兒低血糖的原因包括：早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、圍產(chǎn)期缺氧/缺血和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)控制不良及其他產(chǎn)婦危險(xiǎn)因素等。當(dāng)新生兒代謝適應(yīng)能力受損時(shí)，可能出現(xiàn)葡萄糖和酮體生成受損[16]。對(duì)這些嬰兒，需進(jìn)行低血糖預(yù)防及管理，以減少傷害的風(fēng)險(xiǎn)。有隊(duì)列研究顯示，新生兒維生素D缺乏癥在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)的住院率較高(32% vs. 19%，P=0.048)，新生兒低血糖在NICU的住院率高于對(duì)照組，高達(dá)4.25倍(15.3% vs.3.6%，P=0.008)、SGA的發(fā)生率接近3倍(17.3% vs. 5.9%，P=0.017)，需要在NICU住院的低血糖患兒的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)為3.63(95%CI：1.09～12.11)、SGA為4.32(95%CI：1.75～10.66)；在GDM孕婦隊(duì)列中，維生素D缺乏與SGA、新生兒低血糖等不良新生兒結(jié)局的發(fā)生率顯著增加相關(guān)[17]。來自瑞典的回顧性研究(通過對(duì)三姐妹所生9個(gè)孩子的醫(yī)學(xué)和臨床資料，孕期、產(chǎn)后鈣水平及基因進(jìn)行分析)發(fā)現(xiàn)，其中2個(gè)姐妹在CYP24A1基因中有c1186C.T和c443T.C兩個(gè)雜合子變異，第3個(gè)姐妹存在c1186C.T變異。CYP24A1中的復(fù)合雜合子變異可引起非常高的母體鈣水平，使妊娠期高血壓惡化，亦可導(dǎo)致新生兒高胰島素血癥和低血糖，必須立即采取治療措施。研究建議，在孕期臨床隨訪和遺傳咨詢中，應(yīng)增加攜帶純合子和聯(lián)合雜合子變異的CYP24A1基因檢查[18]。目前維生素D對(duì)于新生兒血糖的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，近期全球研究極少，尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步闡明孕期維生素D缺乏與新生兒低血糖結(jié)局的關(guān)系。

3維生素D缺乏與性腺發(fā)育

維生素D水平低下會(huì)影響兩性正常生殖過程[19]。維生素D與性腺發(fā)育相關(guān)源于性腺器官中存在維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)和維生素D代謝酶(CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1)[20]。若維生素D缺乏，則其芳香化酶存在異常，可導(dǎo)致性腺發(fā)育異常。

對(duì)于男性，也有研究表明1α-25(OH)2D3除了上述直接的性腺作用外，還對(duì)骨特異性蛋白起到有效調(diào)節(jié)作用，包括骨鈣素和FGF23，可間接調(diào)節(jié)睪丸功能[21]。一項(xiàng)通過對(duì)大鼠飲用水加入醋酸鉛(1 000mg/L)和/或肌注維生素D(1 000IU/kg，3天/周)治療4周的動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[22]，鉛毒性顯著降低了其血清維生素D和鈣，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的腎和睪丸損傷，維生素D代謝酶、VDR和結(jié)合蛋白的表達(dá)顯著改變。血鉛還顯著促進(jìn)了器官內(nèi)的脂質(zhì)過氧化和促炎細(xì)胞因子白介素(IL)-4和腫瘤壞死因子α升高，降低了幾種抗氧化標(biāo)志物(谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶)和抗炎細(xì)胞因子(IL-10)。該研究首次提出了25(OH)D通過抗炎和抗氧化途徑對(duì)鉛誘導(dǎo)的腎臟和睪丸損傷具有潛在的保護(hù)作用。Rune等[23]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的年輕男性睪酮/雌二醇比值較低，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)刺激的血清睪酮升高在維生素D缺乏的男性中有所減弱。在人睪丸培養(yǎng)模型中，25(OH)D3對(duì)睪酮和脫氫表雄酮產(chǎn)生的刺激作用證實(shí)了上述直接刺激作用。維生素D對(duì)雄激素的產(chǎn)生有促進(jìn)作用，這對(duì)維生素D缺乏的年輕男性可能具有重要的臨床意義。然而，2009年的一項(xiàng)研究表明[24]，盡管觀察到睪丸支持細(xì)胞上的Abca1基因表達(dá)的改變，但維生素D治療并未對(duì)睪丸損傷有足夠的組織學(xué)改善。

對(duì)于女性，維生素D缺乏會(huì)影響中樞神經(jīng)內(nèi)分泌軸。Liu等[25]納入6個(gè)研究，包括3 106例中樞性性早熟女童及8 296例健康兒童進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，VDR是可通過下丘腦-垂體-性腺軸表達(dá)。性早熟很可能與維生素D缺乏有關(guān)，對(duì)中樞性性早熟患者補(bǔ)充維生素D可以改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，預(yù)防疾病。但是，所需的維生素D劑量是不確定的，所以在服用維生素D補(bǔ)充劑時(shí)需謹(jǐn)慎。Zhao等[26]研究表明，維生素D缺乏可能與中樞性性早熟風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其首次提出中樞性性早熟的風(fēng)險(xiǎn)閾值為維生素D<31.8ng/mL。

綜上所述，孕期維生素D缺乏與孕婦和新生兒的糖代謝及性腺發(fā)育可能相關(guān)，孕期補(bǔ)充適當(dāng)劑量的維生素D可能改善后代的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、調(diào)節(jié)性腺發(fā)育及內(nèi)分泌激素水平。但可惜的是，目前對(duì)孕期補(bǔ)充維生素D的時(shí)機(jī)、劑量及方式，維生素D及其合成代謝通路基因單核苷酸多態(tài)性，以及新生兒(特別是早產(chǎn)兒及SGA的生長(zhǎng)發(fā)育、生長(zhǎng)激素軸、脂代謝、追趕生長(zhǎng)、性腺軸等遠(yuǎn)期的影響缺乏大樣本研究；我國(guó)尚無特殊狀態(tài)(如輔助生殖技術(shù)受孕、妊娠期甲減、妊娠期糖尿病等)維生素D缺乏孕婦孕期維生素D補(bǔ)充方案的指南推薦；此外，目前尚無關(guān)于孕婦維生素D補(bǔ)充對(duì)新生兒潛在副作用的研究。這些都需要未來設(shè)計(jì)良好的、較長(zhǎng)周期的大樣本研究來追蹤維生素D補(bǔ)充后對(duì)母親及其后代健康狀況的影響，更好地促進(jìn)孕產(chǎn)婦宮內(nèi)環(huán)境與新生兒的健康。