他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險的研究進展

鄭國超

心血管疾病已成為人類健康的主要威脅，是當(dāng)前全球人口的首要致死病因[1]。心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，高脂血癥是冠心病最主要的危險因素[2～4]。降低血膽固醇水平可抑制動脈粥樣硬化的進展，各指南均推薦應(yīng)用他汀類藥物對心血管疾病患者進行降脂治療[5～7]。他汀類藥物是3-羥基-3甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇來保護心血管，具有良好的藥效與耐受性，但長期應(yīng)用可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病(NODM)。筆者就他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險的相關(guān)問題綜述如下。

1.他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的循證

在2008 JUPITER的研究報告發(fā)表之前，學(xué)術(shù)界對于他汀類藥物能夠降低糖尿病風(fēng)險的觀點一致，如2001年Freeman等研究報告顯示他汀類藥物可能減少患者罹患糖尿病風(fēng)險。2008年JUPITER發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究得出了與之完全相反的結(jié)論，研究認(rèn)為他汀類藥物可增加患者罹患糖尿病風(fēng)險的概率，該研究首次揭開了人類發(fā)現(xiàn)他汀藥物可誘發(fā)新發(fā)糖尿病的可能風(fēng)險。也有部分學(xué)者采用對照試驗針對他汀類藥物類別以及用藥量的療效進行了相關(guān)臨床試驗，得出藥物種類與劑量差異會引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險差異的結(jié)論，如韓國的Yoon等[8]研究結(jié)果表明，匹伐他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險最小。從此他汀類藥物對代謝性疾病風(fēng)險的影響機制受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。

2.他汀類藥物的藥理作用機制

他汀類藥物是通過抑制HMGCoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊，阻隔下游膽固醇的生物合成，促使肝細胞內(nèi)膽固醇水平下降來激活膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)，從而使SREBPs與SREBPs裂解激活蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)形成復(fù)合物。該復(fù)合物在高爾基體被蛋白酶裂解形成SREBPs片段后進入細胞核并上調(diào)低密度脂蛋白(LDL)受體等多種基因的表達，使肝細胞表面LDL受體表達提升并在血液中攝取更多LDL，以此降低循環(huán)LDL水平。

依據(jù)他汀類藥物的來源與結(jié)構(gòu)，可將其分為1型和2型兩種，1型主要有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等；依據(jù)理化特性又可分為親水性與親脂性兩種，前者包括普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。這些藥物由于分子結(jié)構(gòu)、服藥時間、半衰期、代謝途徑以及生物利用等方面存在一定差異，故藥理作用也存在一定差異。

3.他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病可能為一種類效應(yīng)

他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性的報道較多，但對這種相關(guān)性的具體認(rèn)知目前仍存在分歧：一種觀點認(rèn)為他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性屬于類效應(yīng)，另外一種觀點認(rèn)為他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性屬于個別效應(yīng)。有薈萃分析研究表明他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病估計為類效應(yīng)現(xiàn)象，但也有研究顯示不是所有他汀類藥物都會導(dǎo)致患者血糖參數(shù)發(fā)生變化，并得出與之相反的結(jié)論，即該類藥對葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響估計并非為類效應(yīng)[9～11]。

Yoon D等[8]在研究中將辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀進行分析，發(fā)現(xiàn)即不同種類的他汀類藥物都可輕度增加新發(fā)糖尿病，且這種風(fēng)險并未因藥物種類存在差異而改變，無論特性屬于親水性還是親脂性，差異均可忽略不計，并得出了他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險為類效應(yīng)的研究結(jié)論。也有研究顯示，匹伐他汀對患者的血糖參數(shù)不會引起惡化，故而不贊同類效應(yīng)這一觀點。CHIBA在研究中隨機抽取了45例患者，將阿托伐他汀和匹伐他汀作為研究對象，對這兩種藥物的療效、安全型等進行了調(diào)研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)匹伐他汀不會引起2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)升高，但該項試驗存在樣本較小、隨訪期短的問題，研究結(jié)果不具代表性。Thakker D等[12]薈萃分析納入了163039例參與者，并隨機分配到29個試驗組中，參與人員中有41863例無糖尿病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險率可增至12%，尤以阿托伐他汀(80mg)致病概率最甚，其次有瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀(低劑量組)等。此研究結(jié)論反映出他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險率，致病風(fēng)險率差異與藥物種類存在一定關(guān)聯(lián)，但均屬于一種類效應(yīng)；另一方面反映出臨床給予患者他汀類藥物類別不同導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病病癥程度也存在不同，此研究中的入組對象范圍較廣，具有普遍性與代表性，結(jié)論具有較大參考價值。

4.他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的可能機制

4.1 影響胰島素的敏感性 他汀類藥物在導(dǎo)致糖尿病的同時是否影響胰島素敏感性，目前觀點不一致。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)普伐他汀會使機體對胰島素更加敏感，辛伐他汀能夠讓敏感程度低于未應(yīng)用前，若統(tǒng)計所有他汀類藥物對胰島素的敏感性，和對照組進行比較，其對胰島素敏感性并不產(chǎn)生影響[12]。

4.2 影響胰島素分泌 他汀類藥物可影響患者血糖水平這一觀點早已成為醫(yī)學(xué)界研究的重點與熱點，且有部分研究顯示部分他汀類藥物不僅升高患者血糖，還可引起新發(fā)糖尿病。親水性與親脂性兩類他汀藥物對血糖的影響不相同，前者對肝細胞具有較高選擇性，后者雖選擇性較低但能進入肝細胞與其他組織和細胞。王露潔等[13]研究結(jié)果表明，與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險更高。辛伐他汀能夠干擾ATP敏感性鉀通道與電壓門控鈣通道，還可抑制胰島素分泌與鈣離子釋放。

4.3 抑制HMGCoA還原酶 他汀類藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，不僅可以降低患者膽固醇水平，還可能借助改變細胞信號通道來影響諸如甲羥戊酸等其他中間體生成。下游產(chǎn)物FFP降低可導(dǎo)致類異戊二烯合成降低，類異戊二烯的作用是增加細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4以促進脂肪細胞對葡萄糖攝取的增加。他汀類藥物可借助下調(diào)類異戊二烯合成誘導(dǎo)胰島素抵抗，以及降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)位到細胞膜。

4.4 誘導(dǎo)β細胞凋亡 引起胰腺β細胞衰亡的原因，一是機體產(chǎn)生的氧化反應(yīng)，二是機體發(fā)生的炎癥反應(yīng)，β細胞雖能夠獲得存活卻需要依賴體內(nèi)的脂蛋白[14]。LDL-C對β細胞具有雙重功能，一方面可在一定程度上抑制β細胞增殖，另一方面β細胞能夠正常存活需要LDL-C的保護。他汀類藥物對內(nèi)外源性膽固醇會產(chǎn)生一定影響，對內(nèi)源性膽固醇的影響是干擾其合成，對外源性膽固醇的影響是可能會激活其內(nèi)β細胞中的有害免疫炎子，導(dǎo)致β細胞功能受阻[15]。β細胞的增殖可通過瘦素與脂聯(lián)素完成，兩者通過誘導(dǎo)與提升活性氧水平幫助β細胞增殖，臨床采用他汀類藥物就是借助藥物來抑制瘦素與脂聯(lián)素的水平，從而達到誘導(dǎo)β細胞凋亡的目的。

4.5 損傷胰島素信號通路 胰島素受體底物-1(IRS-1)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶通路(AKT)是胰島素信號通路的傳導(dǎo)途徑。細胞外存在的胰島素與其表面的胰島素受體α亞基組合，引起受體β亞基內(nèi)部構(gòu)造變化，影響受體上的酪氨酸殘基使其發(fā)生磷酸化，進而與IRS-1上的PTB結(jié)構(gòu)組合并重新構(gòu)造，使PTB也發(fā)生磷酸化。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4作為一種血糖轉(zhuǎn)運體，需要借助胰島素介導(dǎo)將外周血糖轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)。洛伐他汀和阿托伐他汀磷酸化的IRS-1與PI3K結(jié)合，從而激活包括蛋白激酶B等在內(nèi)的多種蛋白，再借助已經(jīng)被磷酸化的蛋白激酶通路來加快葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4，使血糖濃度降低。他汀類藥物通過干擾IR/IRS-1/AKT信號級聯(lián)以影響GLUT4的正常發(fā)揮和糖原的正常合成，阻礙葡萄糖攝取并發(fā)生胰島素抵抗。對胰島素信號通路的干擾強弱程度與他汀類藥物的類別存在關(guān)聯(lián)。

4.6 抑制脂肪細胞成熟分化以及其他可能機制 Nakata M[16]等在研究中發(fā)現(xiàn)，部分他汀類藥物(如阿托伐他汀、洛伐他汀等)對脂肪細胞成熟分化具有抑制作用，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達及脂聯(lián)素分泌。脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種激素，脂聯(lián)素降低可能是肥胖引起胰島素抵抗和糖尿病的機制。但并非所有他汀類藥物都能下調(diào)與影響脂聯(lián)素分泌，種類不同的他汀類藥物治療個體的脂聯(lián)素水平可反映為提升、下調(diào)和無改變幾種狀況。

他汀類藥物致糖尿病其他可能機制還體現(xiàn)在：改變炎癥途徑以提升胰島素抵抗等；損壞脂肪細胞和胰腺β細胞的線粒體作用，引起胰島素非正常分泌與提升外周胰島素抵抗；誘導(dǎo)患者肌肉與能量不能正常發(fā)揮；導(dǎo)致患者骨骼肌萎縮而引起胰島素抵抗提升。

5.他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的相關(guān)原因

5.1 用藥量 他汀類藥物劑量是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險目前存在一定爭議，既往研究贊同高劑量應(yīng)用他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，但也有觀點認(rèn)為劑量多少對是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險并無明顯關(guān)聯(lián)。Preiss等[17]在對32752例患者研究中發(fā)現(xiàn)，對患者分別予以強化劑量(即阿托伐他汀或辛伐他汀80mg,1次/天)以及中等劑量(即普伐他汀40mg，辛伐他汀10～40mg和阿托伐他汀10mg,1次/天)的治療，結(jié)果顯示糖尿病發(fā)生概率分別為4.4%與4.0%。日本學(xué)者Taguchi I等[18]在分別應(yīng)用高低劑量的匹伐他汀對患者進行治療時發(fā)現(xiàn)，組間劑量差異對致新發(fā)糖尿病并無明顯影響。

5.2 親脂性 有研究認(rèn)為他汀類藥物引起糖尿病風(fēng)險的原因可能與其具有親脂性的特性存在一定關(guān)聯(lián)。有研究顯示，親水性他汀類藥物比親脂性他汀類藥物維持血糖穩(wěn)態(tài)效果更理想。親脂性他汀類藥物更容易與細胞膜親近并進入其內(nèi)，借助親脂性這個特性，對通過葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝通道進行了控制。親脂性他汀類藥物通過對β細胞的細胞毒性或抑制HMGCoA對胰島素分泌產(chǎn)生抑制作用[19]。

5.3 其他高危因素 導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的因素多且復(fù)雜，包括年齡、性別、遺傳等因素，自身基礎(chǔ)病癥也是致病的高危因素，比如肥胖、血壓血脂高、膽固醇高等。

6.降低他汀類藥物導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險的措施

6.1 老年患者及特殊人群應(yīng)減少用藥劑量 應(yīng)用他汀類藥物的患者以老年人居多，老年患者又因自身普遍存在一些基礎(chǔ)疾病，用藥安全應(yīng)引起臨床高度重視。《中國成人血脂異常防治指南》[20]建議老年人治療從小劑量起始，逐漸加量至達目標(biāo)值，并注意監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶(CK)水平。

6.2 避免藥物相互作用 急性冠脈綜合征患者是他汀類藥物的主要應(yīng)用群體，用藥時通常匹配阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集，達到預(yù)防消化道出血的目的，也可同時服用質(zhì)子泵抑制藥(PPI)。辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀均經(jīng)過CYP3A4途徑代謝，與氯吡格雷聯(lián)用會共同競爭CYP3A4的同一結(jié)合位點引起藥物相互作用而降低藥效。故應(yīng)用他汀類藥物時應(yīng)避免將與氯吡格雷聯(lián)合用藥。PPI抑制藥經(jīng)過CYP2C19在肝臟代謝，在應(yīng)用同樣經(jīng)CYP2C19代謝的瑞舒伐他汀時若需加用PPI抑制藥，可選擇抑制作用較小的泮托拉唑或雷貝拉唑，以降低藥物間的相互作用。

7.總結(jié)與展望

他汀類藥物能夠增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險[21,22]。臨床應(yīng)用他汀類藥物對心血管疾病患者治療時，應(yīng)在兩種疾病風(fēng)險發(fā)生率之間權(quán)衡，看何種方式更利于患者。他汀類藥物可致新發(fā)糖尿病的研究已持續(xù)多年，隨著研究不斷深入越來越多的證據(jù)顯示他汀類藥物與新發(fā)糖尿病存在一定相關(guān)性，其導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的可能機制包括影響胰島素的敏感性和分泌、誘導(dǎo)β細胞凋亡以及損傷胰島素信號通路。他汀類藥物導(dǎo)致血糖受影響的原因較為復(fù)雜，最終可能通過影響胰島素分泌、增加其抵抗發(fā)生[23,24]。降低他汀類藥物用藥發(fā)生新發(fā)糖尿病風(fēng)險，可應(yīng)用降低特殊人群劑量與避免藥物間相互作用等措施。因他汀類藥物有利于保護患者的心腦血管，故心腦血管疾病患者仍需繼續(xù)應(yīng)用該類藥物，醫(yī)師在給予患者治療前，需要依據(jù)患者多種致病因素分析判定，再謹(jǐn)慎選擇藥物與給藥劑量，同時還要加強患者血糖的監(jiān)測，依據(jù)血糖情況調(diào)整用藥方案。