妊娠合并原發(fā)性肝癌3例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王保旭，白桂芹

(1.西安交通大學(xué)，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，妊娠合并原發(fā)性肝癌由于受到妊娠生理現(xiàn)象混淆，導(dǎo)致早期診斷更為困難，預(yù)后差。原發(fā)性肝癌關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，故應(yīng)對(duì)肝癌高危人群早期篩查，加強(qiáng)管理，提高妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷率，改善不良妊娠結(jié)局。現(xiàn)將西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月至2020年7月收治“妊娠合并原發(fā)性肝癌”3例的診治過程進(jìn)行分析并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1病例介紹

病例1：患者，女，27歲，以“停經(jīng)36+6周，發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤3天”于2020年7月22日收入我院產(chǎn)科。既往乙肝病史4年，曾口服抗病毒藥物治療6個(gè)月后自行停藥。孕7周血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)(PLT)63×109/L；孕14周乙肝五項(xiàng)：乙肝表面抗原(HBsAg)(+)、乙肝表面抗體(Anti-HBS)(-)、e抗原(HBeAg)(-)、e抗體(Anti-HBe)(-)、乙肝核心抗體(Anti-HBc)(+)；肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)41.97IU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)47.22IU/L、總膽汁酸(TBA)10.41μmol/L；孕中期唐氏篩查提示：開放性神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)[甲胎蛋白(AFP)128.8ng/mL，AFP校正：2.68MOM]。孕36周在漢中市人民醫(yī)院就診，查乙肝五項(xiàng)：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)；乙型肝炎病毒定量(HBV DNA)：9.24×103kU/L；腫瘤標(biāo)志物：AFP 328.96ng/mL。肝膽胰脾核磁共振成像(MRI)：①肝右葉巨大占位，考慮腫瘤病變，巨塊型肝癌可能性大，合并出血、壞死；門靜脈主干及脾靜脈輕度增寬，脾大；②少量腹水，雙側(cè)少許胸水。

孕36+6周轉(zhuǎn)診于我院產(chǎn)科，查體：生命體征平穩(wěn)。全身皮膚無黃染、皮疹、出血點(diǎn)，無肝掌、蜘蛛痣，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染，雙肺呼吸音及心臟聽診未見異常。肝區(qū)壓痛陽性，脾臟稍大，其余無異常。入院后超聲提示：肝癌、肝硬化、門靜脈增寬、脾臟增大；HBV DNA 1.70×106kU/L；肝癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物：AFP 296.00ng/mL、甲胎蛋白異質(zhì)體比率(AFP-L3%)為12.62%、高爾基體蛋白73(GP73) 176.50ng/mL、a-l巖藻糖苷酶(AFU) 84.70IU/L。胎兒超聲：活胎，胎兒大小與孕周相符。于2020年7月23日在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，新生兒無特殊。胎盤病理結(jié)果：晚期胎盤組織。術(shù)后轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科繼續(xù)治療。

病例2：患者，女，25歲，以“停經(jīng)29+5周，肝癌復(fù)發(fā)7天”于2015年7月9日入院。乙肝病史9年余，原發(fā)性肝癌病史6年，多次手術(shù)、射頻消融、介入治療。停經(jīng)4個(gè)月發(fā)現(xiàn)妊娠，唐氏篩查：開放性神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)(AFP 962.76IU/mL、AFP校正：29.70 MOM)，考慮與肝癌復(fù)發(fā)有關(guān)，建議終止妊娠，患者拒絕。孕28+5周肝臟超聲提示：肝癌射頻術(shù)后，局部復(fù)發(fā)可能，脾大。入院查體：生命體征平穩(wěn)。全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點(diǎn)，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無壓痛。胎兒超聲：活胎，相當(dāng)于孕29+5周。乙肝五項(xiàng)定量：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(-)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)，HBV DNA 2.74×103kU/L。建議終止妊娠，患者及家屬堅(jiān)持繼續(xù)妊娠。孕33周促胎肺成熟后，剖宮產(chǎn)終止妊娠，手術(shù)順利，新生兒因早產(chǎn)入住新生兒科。術(shù)后第6天行肝癌射頻消融術(shù)。

病例3：患者，女，37歲，以“反復(fù)乏力伴腹脹9年，嘔血1周”于2015年6月15日入我院消化科。乙肝病史9年，未正規(guī)治療。入院查體：生命體征平穩(wěn)，肝病面容，全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點(diǎn)，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，中下腹部可觸及直徑10cm的腫塊，肝肋下未觸及，脾臟肋下6cm。入院后血常規(guī)：PLT 37×109/L；肝功提示：ALT 25IU/L、AST 76IU/L；乙肝五項(xiàng)：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)，HBV DNA定量：2.59×104kU/L；凝血六項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間18.00s；腫瘤標(biāo)志物AFP 372.2ng/L。增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)提示：①肝右后葉占位考慮原發(fā)性肝癌；②門靜脈右支及肝右靜脈受侵犯可能；③肝硬化、脾大、門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張；④中下腹部胎兒影。行增強(qiáng)CT中發(fā)現(xiàn)妊娠，遂行胎兒超聲：活胎，相當(dāng)于孕25+6周，患者及家屬?zèng)Q定放棄胎兒，入院18天后全麻下剖宮取胎術(shù)+子宮次全切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果提示：次全子宮及蛻膜組織，伴宮體肌壁局灶血管。剖宮產(chǎn)術(shù)后行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)+曲張靜脈栓塞術(shù)+肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)。

2妊娠合并原發(fā)性肝癌的研究現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是我國(guó)第四位常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因[1]，對(duì)我國(guó)人民的健康造成了極大的威脅。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，90%的原發(fā)性肝癌患者乙型肝炎病毒(HBV)血清標(biāo)記物呈陽性。原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，由于妊娠這一生理性改變，妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷更為困難。妊娠合并原發(fā)性肝癌較罕見，發(fā)生率為1/10萬[2]。

妊娠合并原發(fā)性肝癌的致病因素尚不明確。其發(fā)病原因與原發(fā)性肝癌發(fā)病原因相似，也有學(xué)者認(rèn)為女性初潮早、絕經(jīng)晚、產(chǎn)次多增加罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，這種效應(yīng)可能與雌激素的分泌增加、雌激素與個(gè)體接觸時(shí)間延長(zhǎng)等因素相關(guān)。侯紅瑛等人于2010年報(bào)道妊娠合并原發(fā)性肝癌的發(fā)生可能與妊娠期甾體類激素特別是雌激素在孕期迅速增加有關(guān)。甾體類激素可促使肝癌細(xì)胞迅速生長(zhǎng)，侵襲性更強(qiáng)，并抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝癌的生長(zhǎng)速度較快，加重原有的肝病[3]。

3妊娠合并原發(fā)性肝癌的管理

本研究3例妊娠合并原發(fā)性肝癌病例均有乙肝病史，孕前及孕期均未針對(duì)乙肝進(jìn)行規(guī)范管理及治療；加上妊娠期特有的生理改變與原發(fā)性肝癌的某些臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查相似，導(dǎo)致妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷延遲，未及時(shí)控制病情。故對(duì)于有乙肝病史的育齡期女性應(yīng)建立規(guī)范的孕前咨詢，加強(qiáng)孕期管理，重視實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查可避免妊娠合并原發(fā)性肝癌不良結(jié)局的發(fā)生。

3.1建立規(guī)范的孕前咨詢、加強(qiáng)孕期管理

3.1.1孕前咨詢

感染HBV的育齡期女性孕前咨詢可了解乙肝病情，篩選出適宜妊娠、不宜妊娠者及對(duì)孕前及孕期用藥進(jìn)行調(diào)整。詢問乙肝患者病史及治療情況，并對(duì)其進(jìn)行乙肝相關(guān)知識(shí)普及，血常規(guī)、肝功、乙肝五項(xiàng)定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯(lián)合影像學(xué)檢查可幫助篩查，無乏力、食欲減退等肝炎的臨床表現(xiàn)，肝功能正常，肝硬化代償期者可正常妊娠；肝功能異常、肝硬化失代償期，如脾功能亢進(jìn)、食道和(或)胃底靜脈曲張，或有肝性腦病、肝硬化腹水、消化道出血等病史者禁忌妊娠；肝癌婦女禁忌妊娠[4]。病例1孕前未進(jìn)行乙肝病情評(píng)估，直至孕晚期妊娠合并原發(fā)性肝癌才診斷明確；病例2患者孕前肝癌病史6年、病例3患者孕前已經(jīng)有肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)，均為妊娠禁忌，病例2忽視月經(jīng)問題，直至孕中期確診妊娠，增加了臨床處理難度，同時(shí)導(dǎo)致肝癌病情進(jìn)展復(fù)發(fā)，病例3患者忽視定期復(fù)查乙肝情況及停經(jīng)問題，發(fā)展為妊娠合并原發(fā)性肝癌。計(jì)劃妊娠的育齡期女性若孕前已服用抗HBV藥物，可對(duì)其用藥進(jìn)行調(diào)整。目前抗HBV的藥物主要包括核苷(酸)類似物和α-干擾素兩大類,前者又包括替諾福韋(TDF)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和拉米夫定，后者包括聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α)、短效干擾素等。對(duì)計(jì)劃妊娠的患者，最好選用TDF進(jìn)行抗病毒治療[5]。TDF長(zhǎng)期治療可顯著改善肝臟組織學(xué)，降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率[6]、不易產(chǎn)生耐藥而且是妊娠期B類藥物，建議首選。一旦使用抗HBV藥物治療不可隨意停藥，隨意停藥可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，加重病情，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭的可能。即使按相關(guān)指南停藥，仍有很大比例的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且隨著停藥時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率不斷升高[7]。病例1患者自行停藥，也可能是造成妊娠合并乙肝發(fā)展為妊娠合并原發(fā)性肝癌的原因。

3.1.2孕早期管理

通過詢問病史及血常規(guī)、肝功、乙肝五項(xiàng)定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯(lián)合影像學(xué)篩查，可幫助臨床醫(yī)生對(duì)妊娠合并乙肝制訂初步治療方案，但仍需要進(jìn)行定期復(fù)查，注意病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于在抗病毒治療過程中意外懷孕的患者,根據(jù)藥物對(duì)胎兒的影響程度決定是否終止妊娠,其中TDF對(duì)妊娠無影響,可繼續(xù)妊娠。如果使用ETV治療,也不需要終止妊娠,可換用TDF治療后繼續(xù)妊娠。如果應(yīng)用Peg-IFN-α治療的患者,則需要終止妊娠[8]。對(duì)于以上實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查出現(xiàn)異常時(shí)，排除妊娠原因，應(yīng)考慮乙型肝炎活動(dòng)。若ALT顯著異常,>5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者或診斷為肝硬化的患者,在充分溝通和知情同意的情況下,應(yīng)立即開始抗病毒治療；ALT在(2～<5)×ULN時(shí)可繼續(xù)觀察至妊娠24周,如果觀察期間ALT升高>5×ULN,立即給予抗病毒治療；如果ALT降低至<2×ULN,可繼續(xù)觀察至妊娠24周；如果ALT仍在(2～<5)×ULN范圍,妊娠24周也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療；ALT正?；?2×ULN,無肝硬化表現(xiàn),暫不需要抗病毒治療,繼續(xù)隨訪觀察，隨訪期間,如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高(ALT>2×ULN),立即開始抗病毒治療[9]。病例1患者早孕期出現(xiàn)血小板減少、肝功能持續(xù)輕度異常等肝硬化失代償期表現(xiàn)，其孕早期應(yīng)終止妊娠并行抗病毒治療。

3.1.3孕中期管理

對(duì)于孕早期首次檢測(cè)肝功能正常者，無肝炎癥狀時(shí)，孕中期應(yīng)每個(gè)月復(fù)查1次，動(dòng)態(tài)管理乙肝病情，對(duì)于復(fù)查過程中出現(xiàn)肝功異常、膽紅素升高、血小板減少者給予保肝、降膽紅素治療的同時(shí)排除產(chǎn)科疾病并請(qǐng)感染科醫(yī)師及肝病科醫(yī)生會(huì)診，及時(shí)治療。其抗病毒治療原則仍按乙型肝炎活動(dòng)、ALT值決定抗病毒治療[9]。HBV-DNA載量是圍產(chǎn)期傳播的最強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,載量高應(yīng)及時(shí)行抗病毒治療。但對(duì)于何時(shí)開始抗病毒治療,以及在開始抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題上,尚無統(tǒng)一的意見[10]。中國(guó)指南[9]：HBV-DNA載量>2×106kU/L且ALT正常者,妊娠第24～28周開始抗病毒治療,分娩期復(fù)測(cè)HBV-DNA定量,并視肝功情況于分娩后1～3個(gè)月停用或繼續(xù)治療。停藥后可母乳喂養(yǎng)?？共《局委?應(yīng)用TDF或LdT[11-12]，建議首選TDF。病例1 HBV DNA高復(fù)制，是實(shí)施母嬰阻斷的適應(yīng)癥，但病例1忽視了對(duì)HBV DNA定量的檢查，孕中期未進(jìn)行母嬰阻斷。病例2及病例3均于孕中期確診妊娠，病例2肝癌病史6年，孕期應(yīng)行抗病毒治療,核苷類似物抗病毒治療可減少復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間[13]。病例3發(fā)現(xiàn)妊娠前1年出現(xiàn)肝硬化失代償期表現(xiàn)，也應(yīng)行抗病毒治療。孕中期妊娠合并乙肝患者中孕期血清學(xué)篩查開放性神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)者且胎兒超聲無異常者建議進(jìn)一步查明原因，警惕妊娠合并原發(fā)性肝癌引起血清AFP升高。病例1和病例2患者中孕期唐氏神經(jīng)管畸形均為高風(fēng)險(xiǎn)且胎兒超聲均未見異常；同時(shí)病例1患者出現(xiàn)肝功能異常、血小板減少，應(yīng)考慮乙肝病情進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的可能，但就診過程中只考慮了產(chǎn)科疾病如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠期血小板減病史，沒有針對(duì)乙肝進(jìn)行檢查，如乙肝五項(xiàng)定量、HBV DNA、肝臟超聲、肝癌腫瘤標(biāo)志物等；病例2由于原發(fā)性肝癌病史孕中期血清學(xué)篩查提示唐氏神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮為肝癌復(fù)發(fā)，建議患者終止妊娠。

3.1.4孕晚期管理

繼續(xù)監(jiān)測(cè)乙肝病情變化，對(duì)于乙肝病情變化者仍需依據(jù)慢性乙型肝炎活動(dòng)不同ALT變化及臨床表現(xiàn)給予抗病毒治療，已行抗病毒治者，可每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、HBV DNA，對(duì)于治療過程中有產(chǎn)科終止妊娠指征者依據(jù)產(chǎn)科情況決定，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者病情評(píng)估分娩方式，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩并不阻斷乙肝母嬰傳播，不能以阻斷HBV母嬰傳播為由選擇剖宮產(chǎn)。

3.1.5妊娠合并原發(fā)性肝癌的處理

孕期一旦確診原發(fā)性肝癌，應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤并終止妊娠。由于妊娠合并原發(fā)性肝癌的治療需要同時(shí)考慮孕婦、胎兒，以及患者和家屬對(duì)胎兒的期待，導(dǎo)致終止妊娠時(shí)機(jī)及方式的選擇變得復(fù)雜，但不論何種選擇都應(yīng)遵循母親安全的前提，對(duì)于晚期妊娠且尚未足月者可提前促胎肺成熟，爭(zhēng)取良好的母兒結(jié)局。病例1患者發(fā)現(xiàn)妊娠合并原發(fā)性肝癌入院時(shí)孕36+6周，故入院后1天足月剖宮產(chǎn)終止妊娠；病例2患者孕中期妊娠合并原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)，患者拒絕終止妊娠，監(jiān)測(cè)肝癌病情進(jìn)展并給予促胎肺成熟后于孕33周以剖宮產(chǎn)終止妊娠。病例3因原發(fā)性肝癌就診過程中發(fā)現(xiàn)中期妊娠，放棄胎兒，以剖宮產(chǎn)終止妊娠。

3.2妊娠合并原發(fā)性肝癌相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

AFP、AFP-IgM、GP73聯(lián)合腹部超聲、CT、MRI用于妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷。

3.2.1甲胎蛋白

AFP主要分為AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三種類型，臨床中通常采用檢測(cè)AFP定量(AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3異質(zhì)體的總和)對(duì)疾病進(jìn)行診斷，但特異性不高。AFP-L1目前主要用于檢測(cè)慢性肝炎、肝硬化等肝臟疾?。籄FP-L2目前主要來自于孕婦；AFP-L3則主要用于檢測(cè)惡性肝臟疾病，即原發(fā)性肝癌。依靠AFP>400ng/L作為原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在誤診和漏診現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)在AFP<400ng/L的患者中AFP-L3/AFP比例很高，AFP-L3/AFP值可以用于診斷和鑒別診斷低水平AFP持續(xù)陽性患者[14]。引起乙肝合并妊娠AFP升高的原因有妊娠期生理性改變、開放性神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)、乙肝合并妊娠進(jìn)展為妊娠合并原發(fā)性肝癌，病例1和病例2中孕期血清學(xué)篩查均提示：開放性神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)，我們可以應(yīng)用AFP分型檢查及肝臟超聲來進(jìn)一步明確AFP升高的原因。張學(xué)光等人于2009研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女血清AFP-IgM復(fù)合物的檢測(cè)與AFP無相關(guān)性,且AFP-IgM濃度在孕早期、中期、晚期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這為進(jìn)一步探討AFP-IgM對(duì)妊娠合并原發(fā)性肝癌的早期診斷提供了理論依據(jù)。另外GP73是腫瘤標(biāo)志物之一，可調(diào)節(jié)蛋白酶水解，主要在膽管上皮細(xì)胞表達(dá)[15]。肝癌患者肝細(xì)胞GP73表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血清GP73異常升高[16]，可聯(lián)合AFP對(duì)妊娠合并原發(fā)性肝癌進(jìn)行篩查。

3.2.2妊娠合并原發(fā)性肝癌影像學(xué)檢查

腹部超聲檢查因操作簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、價(jià)格便宜是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，對(duì)妊娠無不良影響，可作為妊娠期首選的影像學(xué)檢查方法。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。CT具有放射性輻射，所以在妊娠期的應(yīng)用有一定局限性，MRI組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查,且無放射性輻射，可供妊娠孕婦選擇。

原發(fā)性肝癌關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，故應(yīng)對(duì)肝癌高危人群早期篩查，提高妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷率，改善不良妊娠結(jié)局，對(duì)乙肝患者提供孕前咨詢、加強(qiáng)孕期管理，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功、乙肝五項(xiàng)定量、HBV DNA，目前主要篩查手段仍是AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查，推薦高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少1次檢查[17]。重視多學(xué)科交流，產(chǎn)科醫(yī)生不能局限于產(chǎn)科疾病，產(chǎn)科、感染科、肝膽科、消化科及血液科多科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinary team，MDT)的模式可以避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流，可盡早發(fā)現(xiàn)妊娠合并原發(fā)性肝癌，及時(shí)終止妊娠，改變預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存期。