慢性牙周炎和慢性腎病相關(guān)關(guān)系的研究進(jìn)展

漆曉玲 甘廷彬 黃姣

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科 口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶400015；2.重慶市第七人民醫(yī)院泌尿外科 重慶401300

牙周病是牙周致病菌引起的牙周組織的免疫炎癥性疾病。慢性牙周炎是最常見(jiàn)的牙周病類型，按照嚴(yán)重程度可分為輕、中、重度。慢性牙周炎可導(dǎo)致牙周組織的破壞、喪失，進(jìn)而引起牙齒松動(dòng)、脫落。我國(guó)成年人牙周病的患病率為80%～97%，其中慢性牙周炎的患病率占60%～70%，是導(dǎo)致我國(guó)成年人牙齒喪失的最主要原因[1]。牙周病在全球范圍的發(fā)病率接近90%，重度慢性牙周炎全球發(fā)病率約11%，且發(fā)病率隨年齡增加而增加[2]。該病發(fā)展緩慢，有多種危險(xiǎn)因素，包括年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、教育水平、吸煙、壓力、糖尿病等[3]。牙周致病菌可引起局部牙周組織炎癥，如牙齦紅腫、出血等，同時(shí)可以直接入血或刺激產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，刺激機(jī)體激活免疫系統(tǒng)，對(duì)全身各系統(tǒng)發(fā)揮炎癥刺激作用[4]。研究[5]表明，牙周炎是高血壓、糖尿病等全身系統(tǒng)性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著牙周炎的嚴(yán)重程度增加，與高血壓的相關(guān)性也隨之增大。

慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）指由于腎臟器官損傷或不明原因?qū)е碌墓浪隳I小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）過(guò)低（eGFR＜60 mL·min?1·1.73 m?2）持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月。CKD 按嚴(yán)重程度可分為1～5期[6]，其患病率較高。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的調(diào)查結(jié)果，美國(guó)成年人CKD 患病率約為15%，是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見(jiàn)疾病，也是引起全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。當(dāng)CKD 發(fā)展到慢性腎衰終末期（end stage renal disease，ESRD）時(shí)，多數(shù)患者只能通過(guò)維持性血液透析（maintenance hemodialy?sis，MHD）治療來(lái)延續(xù)生命，其死亡率及并發(fā)癥明顯高于正常人群。研究[5,7]顯示，CKD 和慢性牙周炎有一些共同危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、年齡、吸煙等，同時(shí)二者也是高血壓等心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。近年來(lái)大量研究表明，CKD和慢性牙周炎之間也可能存在相互影響。

1 慢性牙周炎和CKD的相關(guān)關(guān)系

1.1 流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)

為了證明慢性牙周炎與CKD 的相關(guān)性，學(xué)者們做了大量研究。Kshirsagar等[8]對(duì)5 537名中年人進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示慢性牙周炎患者腎小球?yàn)V過(guò)功能降低程度是牙周健康者的2 倍，且降低程度與牙周炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明牙周病與CKD 具有相關(guān)性。Chang 等[9]對(duì)1 486 名患者進(jìn)行縱向研究，在校正了年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)牙周袋深度與CKD 的惡化有明顯的正相關(guān)關(guān)系。Grubbs 等[10]對(duì)761名男性進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)重度牙周炎患者的CKD 患病率是牙周健康者的2.04 倍。以上研究結(jié)果均提示，慢性牙周炎患者CKD 的患病率增加。Deschamps?Lenhardt 等[11]進(jìn)一步對(duì)慢性牙周炎和CKD 的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明二者存在相關(guān)性，OR 值為1.88（P＜0.001）；在僅分析重度牙周炎時(shí)，該相關(guān)關(guān)系增強(qiáng)，OR 值為2.39（CI為1.70～3.36；P＜0.001）。該結(jié)果尚不能說(shuō)明是牙周炎影響了CKD 患病率還是CKD 影響了牙周炎的患病率，因此為了進(jìn)一步分析慢性牙周炎對(duì)CKD 患病率的影響，該作者針對(duì)相關(guān)隊(duì)列研究結(jié)果進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，慢性牙周炎患者的CKD 患病率是非牙周炎患者的1.73 倍，該結(jié)果為證明慢性牙周炎是CKD 發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素提供了較強(qiáng)的證據(jù)。

學(xué)者們對(duì)CKD 患者的牙周炎患病情況同樣做了相關(guān)研究。Altamimi 等[12]對(duì)60 名血液透析患者和60 名健康人進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的菌斑指數(shù)、探診出血、牙周袋深度以及牙周附著喪失程度均顯著高于健康組，提示血液透析患者的牙周狀況較正常人差。Iwasaki 等[13]對(duì)544 名女性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腎功能異常者慢性牙周炎患病率更高。Sharma 等[14]發(fā)現(xiàn)，CKD 患者的慢性牙周炎患病率和嚴(yán)重程度均顯著高于腎功能正常者。Ausavarungnirun 等[15]對(duì)126 名CKD 患者 進(jìn)行 橫 斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比較輕的患者，重度CKD患者的中重度慢性牙周炎的患病率也更高，該結(jié)果提示CKD 的嚴(yán)重程度與慢性牙周炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。Iwasaki 等[16]對(duì)388 名70 歲以上的日本老年人進(jìn)行了為期4 年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)CKD 患者的牙周附著喪失發(fā)展更快。以上研究均提示CKD 可能是牙周炎發(fā)展的危險(xiǎn)因素，但研究證據(jù)尚不十分充足，還需要更多更高強(qiáng)度的研究來(lái)證明。

1.2 牙周治療對(duì)腎功能的影響

學(xué)者們進(jìn)一步研究了牙周治療對(duì)腎功能的影響，其中大部分都是牙周基礎(chǔ)治療對(duì)腎功能影響的研究。Almeida 等[17]對(duì)26 名CKD 伴廣泛重度牙周炎患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，結(jié)果顯示，治療后3、6 個(gè)月eGFR 顯著增加，治療6 個(gè)月后eGFR 從34.6 mL·min?1·1.73 m?2增加到37.6 mL·min?1·1.73 m?2（P＜0.05），并且治療后6個(gè)月不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平顯著降低，而ADMA 是腎臟疾病進(jìn)展的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。Borgnakke[18]及Artese 等[19]的研究同樣顯示牙周基礎(chǔ)治療可以提高腎小球的濾過(guò)率，改善腎功能。de Souza等[20]對(duì)全身情況穩(wěn)定的血液透析患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者比非牙周炎患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但經(jīng)過(guò)牙周治療后，腎功能的惡化程度明顯降低。Lee 等[21]對(duì)CKD 伴慢性牙周炎患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12 年的回顧性研究，結(jié)果表明，進(jìn)行牙周刮治或翻瓣治療者發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Fang 等[22]對(duì)伴有廣泛性牙周炎的ESRD 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)牙周基礎(chǔ)治療6 個(gè)月后患者的血清肌酐、C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）?6 水平顯著低于未經(jīng)牙周治療組。以上研究均表明，通過(guò)牙周治療可以提高CKD 患者的eGFR，改善腎功能，降低ESRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)；但牙周治療能否成為CKD 的輔助治療目前證據(jù)不足，還需進(jìn)一步研究證明。

2 慢性牙周炎和CKD相互影響的可能機(jī)制

慢性牙周炎可能通過(guò)以下機(jī)制對(duì)腎功能造成影響。1）牙周病原體對(duì)腎臟的損害。牙周病原體及其產(chǎn)物通過(guò)潰爛的牙周袋軟組織直接進(jìn)入血循環(huán)，引起全身菌血癥，促進(jìn)腎臟組織中的炎癥反應(yīng)，并且對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球毛細(xì)血管、腎基質(zhì)的血管間細(xì)胞和腎小球造成直接或間接損害[23?24]。有研究[25]表明，腎功能損傷患者血清中牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、伴放線放線桿菌的IgG水平是腎功能正常者的1.6～1.8倍。2）牙周炎相關(guān)促炎因子對(duì)腎臟的損害。牙周炎可促進(jìn)多種炎癥因子IL?1β、IL?6、IL?8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF?α）釋放，使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，引起內(nèi)皮功能損傷，炎癥細(xì)胞因子還可增加腎小球蛋白的通透性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和成纖維化，導(dǎo)致腎臟瘢痕形成[26?27]。另外，牙周病原體及其產(chǎn)物可激活各種受體和信號(hào)通路，如Toll 樣受體（toll?like receptors，TLR）、核因子?κB（nuclear factor?kappa B，NF?κB）、環(huán)氧合酶1（cyclooxygenase 1，COX1）、環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）、補(bǔ)體受體（comple?ment receptor，CR）c5ar等，進(jìn)而誘導(dǎo)各種促炎細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素等釋放進(jìn)入腎微循環(huán)系統(tǒng)而影響腎臟的功能[28?30]。同時(shí)牙周炎引起的炎癥介質(zhì)會(huì)通過(guò)肝臟激活和產(chǎn)生急性期蛋白來(lái)促進(jìn)腎臟炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增加內(nèi)皮細(xì)胞膜的通透性，改變腎小球的過(guò)濾能力，最終引起腎臟功能不全[15,31]。3）牙周炎導(dǎo)致的免疫反應(yīng)對(duì)腎臟的損害。牙周炎時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的活性氧，如超氧根離子、羥基離子、一氧化氮、過(guò)氧化氫、次氯酸等，可以通過(guò)改變中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等的作用機(jī)制來(lái)促進(jìn)腎臟炎癥，參與腎臟組織損傷[32?34]。4）牙周炎癥通過(guò)影響血壓、血糖進(jìn)而影響腎功能。牙周炎癥可引起晚期糖化末端產(chǎn)物和胰島素抵抗增加，進(jìn)而導(dǎo)致血糖控制不佳，同時(shí)牙周炎癥可以通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生進(jìn)一步改變腎小球的過(guò)濾速率，誘發(fā)腎小球炎癥，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致腎臟功能損害[35?37]。

對(duì)于CKD 影響慢性牙周炎的可能機(jī)制也有學(xué)者進(jìn)行了研究。Nunes等[38]認(rèn)為，腎小球?yàn)V過(guò)率降低可導(dǎo)致血磷濃度增加，從而導(dǎo)致甲狀旁腺激素增加，激活破骨細(xì)胞，使骨組織被纖維組織取代，引起骨結(jié)構(gòu)紊亂和骨代謝降低。另外，血清磷濃度增加時(shí)，機(jī)體會(huì)通過(guò)腎小管促進(jìn)鈣的重吸收，同時(shí)增加腸對(duì)鈣的吸收，使鈣濃度增加，血清鈣和磷濃度升高可促進(jìn)牙結(jié)石形成。除了血清鈣濃度的增加外，尿毒癥還會(huì)通過(guò)影響唾液尿素濃度或pH 值加重牙周菌群生態(tài)失調(diào)，增加牙周致病菌機(jī)會(huì)感染的易患性。CKD 患者機(jī)體中細(xì)胞炎癥因子（IL?6、CRP、TNF?α）水平升高，而這些炎癥因子也參與慢性牙周病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。CKD 患者口腔自我護(hù)理措施較差也是影響因素之一。CKD 和牙周炎均與糖尿病、高血壓有密切關(guān)系，二者可能通過(guò)高血壓以及高血糖而產(chǎn)生關(guān)聯(lián)[39]。

3 總結(jié)

現(xiàn)有研究表明，慢性牙周炎和CKD 間具有相關(guān)性，且相關(guān)性隨牙周炎的嚴(yán)重程度增加而增加，慢性牙周炎是CKD的潛在危險(xiǎn)因素之一；但CKD是否也會(huì)促進(jìn)牙周炎發(fā)生，還需更多的研究來(lái)證明。牙周治療可降低機(jī)體炎癥因子水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)腎臟微循環(huán)，改善eGFR和肌酐水平。然而，現(xiàn)有的多數(shù)研究均未比較牙周治療對(duì)CKD 患者腎功能的影響，因此尚缺乏足夠的證據(jù)證明牙周治療對(duì)CKD 患者有益，也無(wú)法確定牙周治療對(duì)哪種嚴(yán)重程度的CKD 患者最有益。對(duì)于這一問(wèn)題，仍需大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

盡管目前對(duì)CKD 有了更多的認(rèn)識(shí)，可對(duì)其進(jìn)行更好的早期診斷及治療，但CKD 患者的治療仍然困難重重且費(fèi)用昂貴，CKD 仍然是全球主要致死因素之一，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行治療和控制也顯得尤為重要。慢性牙周炎作為CKD 的一個(gè)新的便于控制的危險(xiǎn)因素，治療相對(duì)簡(jiǎn)單，費(fèi)用較低，對(duì)其進(jìn)行合理診治對(duì)CKD 患者及整個(gè)社會(huì)大有裨益。如果有確切的證據(jù)證明二者的關(guān)系，今后可考慮將牙周治療納入CKD患者的標(biāo)準(zhǔn)管理方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。