重視兒童造血干細(xì)胞移植(HSCT)術(shù)后并發(fā)癥影像學(xué)表現(xiàn)

袁新宇，鐘玉敏，干蕓根，邵劍波

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院放射科，北京 100020；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心影像診斷中心，上海 200127；3.深圳市兒童醫(yī)院放射科，廣東 深圳 440304；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 武漢 430016)

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)目前已廣泛用于治療實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病[1-4]。依據(jù)不同供體，可將HSCT分為同基因(syngeneic)、異基因(allogeneic)及自體基因(autologous)[5]3類，其中異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic HSCT, allo-HSCT)多為治療血液系統(tǒng)疾病的首選[6]。

HSCT術(shù)后全身各系統(tǒng)均可出現(xiàn)并發(fā)癥，包括皮膚、胃腸道、肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)等，按其類型可分為感染、急性和慢性移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GVHD)、免疫藥物毒性相關(guān)性疾病(主要見(jiàn)于CNS)及移植后淋巴增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)等。術(shù)后并發(fā)癥是影響患兒生存狀態(tài)和療效的重要因素，及早明確診斷并采用適當(dāng)干預(yù)措施可顯著改善預(yù)后。令人遺憾的是，以上各種并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且多相互重疊，實(shí)驗(yàn)室檢查亦無(wú)明確診斷和鑒別診斷意義，對(duì)臨床工作構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

影像學(xué)方法中，MRI是目前診斷和鑒別allo-HSCT后CNS并發(fā)癥的最佳選擇，CT則主要用于發(fā)現(xiàn)肺部和腹部病變。

HSCT術(shù)后CNS并發(fā)癥包括感染性及非感染性疾病，總發(fā)生率為11%～59%[7]；其中顱內(nèi)感染性并發(fā)癥發(fā)生率為12%～16%[8]，主要病原體包括真菌、細(xì)菌及病毒。侵襲性真菌疾病(invasive fungal disease, IFD)是HSCT術(shù)后主要并發(fā)癥之一[9-10]，影像學(xué)主要表現(xiàn)為腦膿腫及腦炎，較少累及腦膜[11]。細(xì)菌感染發(fā)生率約20%～70%，死亡率約10%～50%[12-13]，主要發(fā)生在HSCT早期，也是導(dǎo)致術(shù)后患兒早期死亡的主要原因之一[14]。結(jié)核桿菌感染多見(jiàn)于HSCT后100天內(nèi)[15]。CNS的EB病毒腦炎雖然罕見(jiàn)，但其死亡率卻高達(dá)33%[16]。

可逆性后部白質(zhì)腦綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES)是HSCT術(shù)后少見(jiàn)并發(fā)癥，文獻(xiàn)[17-19]報(bào)道發(fā)病率差異較大，為1.1%～22%。最新研究[20]顯示，HSCT術(shù)后兒童PRES發(fā)病率略高于成人(2.18% v.s.0.81%)，對(duì)其機(jī)制主要有兩種推測(cè)，即高血壓引起的血管源性水腫[21-22]和細(xì)胞毒性藥物及免疫抑制劑造成的細(xì)胞毒性水腫[23]。HSCT術(shù)后PRES臨床癥狀缺乏特異性，以抽搐最常見(jiàn)(>90%)[24]。MRI是診斷PRES的主要依據(jù)，表現(xiàn)為大腦半球后部白質(zhì)區(qū)、尤以雙側(cè)頂枕葉顯著受累[25]。目前對(duì)于治療PRES尚無(wú)規(guī)范指南，基本方法包括嚴(yán)格控制血壓，減少或停止使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor， CNI)、控制或預(yù)防癲癇。PRES預(yù)后良好，及時(shí)干預(yù)后，通常于數(shù)日或數(shù)周內(nèi)即可完全恢復(fù)。

肺部并發(fā)癥為HSCT術(shù)后死亡的常見(jiàn)病因[26]，也是兒童的主要致死病因[27]。目前成人及兒童HSCT術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)病率仍高達(dá)20%～30%[28-29]。早期明確診斷至關(guān)重要。目前的難點(diǎn)在于HSCT術(shù)后不同肺部并發(fā)癥影像學(xué)表現(xiàn)存在重疊，導(dǎo)致明確診斷具有一定難度。盡管對(duì)于明確診斷與改善預(yù)后的關(guān)系尚有爭(zhēng)論[30-33]，但明確病因顯然有助于根據(jù)患兒具體病情進(jìn)行針對(duì)性治療。

HSCT術(shù)后不同肺部并發(fā)癥的好發(fā)時(shí)段多有不同，可為影像學(xué)鑒別診斷提供重要參考。CT為公認(rèn)的評(píng)價(jià)肺內(nèi)情況的最佳方法，主要分析指標(biāo)包括病變分布、形態(tài)、影像學(xué)征象和變化特點(diǎn)等。

HSCT術(shù)后30天內(nèi)為肺部感染性病變與非感染性病變的共存期，且是HSCT術(shù)后死亡的主要時(shí)段[34]。有學(xué)者建議對(duì)中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)熱患兒直接進(jìn)行CT檢查[35]。HSCT早期肺部感染以病毒、真菌感染為主，非感染性病變以肺泡出血、肺水腫、植入綜合征(engraftment syndrome)為主。HSCT術(shù)后30～100天的肺部并發(fā)癥與早期并發(fā)癥有一定重疊，其中的感染性病變主要包括侵襲性曲霉菌病、病毒性肺炎及肺孢子蟲(chóng)病(pneumocystosis)，又稱為卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia, PCP)[33]；非感染性病變主要為特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)、急性GVHD、急性放射性肺炎及肺細(xì)胞溶解性血栓(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)。HSCT術(shù)后后期(100天后)肺部并發(fā)癥以非感染性病變?yōu)橹鳎桓腥拘圆∽儎t有巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染、侵襲性真菌感染等。此時(shí)非感染性病變包括最常見(jiàn)的GVHD、閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、氣漏綜合征(air-leak syndrome, ALS)、PTLD、肺靜脈閉塞病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)及胸膜實(shí)質(zhì)纖維彈性組織增生[36-38]。GVHD僅見(jiàn)于allo-HSCT患兒，為供體T細(xì)胞與宿主組織的免疫介導(dǎo)反應(yīng)[39]，與HSCT遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)。

HSCT兒童免疫功能嚴(yán)重受限，其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)更容易出現(xiàn)不一致，使HSCT兒童鼻旁竇炎難以明確診斷，而術(shù)前存在鼻竇炎與術(shù)后并發(fā)肺部感染密切相關(guān)，更是HSCT后死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[40]，故移植前明確診斷極為重要。利用影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷鼻竇炎有助于提高對(duì)免疫功能低下患兒的認(rèn)知。

胃腸道是兒童干細(xì)胞移植術(shù)后GVHD的主要靶器官之一，移植后胃腸道損傷的機(jī)制主要有細(xì)胞因子風(fēng)暴學(xué)說(shuō)、免疫分子機(jī)制學(xué)說(shuō)、腸道黏膜屏障損傷及菌群失調(diào)學(xué)說(shuō)[41]。內(nèi)鏡下胃腸道黏膜主要表現(xiàn)為炎性改變，黏膜呈現(xiàn)水腫、充血、紅斑、糜爛、潰瘍等改變[42]。其CT表現(xiàn)的組織學(xué)基礎(chǔ)主要為腸黏膜破壞、腸壁炎性水腫、腸周充血，腸黏膜破壞繼而在黏膜脫落區(qū)形成薄層高度血管化的肉芽組織，反映炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間及宿主試圖修復(fù)這種損傷的過(guò)程[43-44]；以腸壁增厚、腸黏膜明顯強(qiáng)化、腸系膜血管充血、腸管擴(kuò)張、腸腔內(nèi)充盈液體、腸系膜水腫等為主要CT征象[45-46]。CT雖能對(duì)GVHD起到協(xié)助診斷、鑒別、評(píng)估病情的作用，但胃腸內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)活檢仍是確診急性胃腸道GVHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

PTLD是HSCT后少見(jiàn)但具潛在高危性的并發(fā)癥，如不及時(shí)治療，可迅速發(fā)生多組織臟器功能衰竭甚至死亡。PTLD常見(jiàn)于移植后第1年，尤其是前2～4個(gè)月[47-48]。從發(fā)病部位來(lái)看，國(guó)內(nèi)報(bào)道PTLD多見(jiàn)于頸部，其次為腹部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[49]；但國(guó)外報(bào)道則以累及腹部居多[50]。頸部PTLD主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，多數(shù)密度均勻。約15%～22%PTLD累及CNS[50-51]，MRI可檢出異常或無(wú)異常。兒童HSCT后PTLD發(fā)病較早、進(jìn)展迅速，移植后早期即需密切觀察有無(wú)PTLD發(fā)生；監(jiān)測(cè)外周血EB病毒DNA載量和影像學(xué)檢查對(duì)早期診斷至關(guān)重要，可為治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。

綜上所述，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，影像學(xué)在發(fā)現(xiàn)、觀察和鑒別HSCT術(shù)后并發(fā)癥方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。近年來(lái)相關(guān)研究成果屢見(jiàn)報(bào)道，但針對(duì)兒童的報(bào)道卻寥寥無(wú)幾，HSCT患兒術(shù)后仍面臨巨大困境。深入了解兒童HSCT術(shù)后并發(fā)癥的影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)臨床工作殊有裨益。希望本期專論對(duì)國(guó)內(nèi)兒科同行、特別是從事兒童HSCT工作的臨床醫(yī)師有所幫助。