激光的組織效應(yīng)及其在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展*

李博涵 綜述 段 華 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮腔整復(fù)手術(shù)的主要內(nèi)涵包括恢復(fù)子宮腔正常解剖學(xué)形態(tài)并治療因?qū)m腔形態(tài)異常造成的相關(guān)癥狀，預(yù)防再粘連形成，促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)以及恢復(fù)生育功能等，是系統(tǒng)性的治療手段。精細(xì)的手術(shù)操作是子宮腔整復(fù)的重要一環(huán)。目前，宮腔鏡子宮腔整復(fù)手術(shù)采用的主要能源形式為高頻電。盡管重度宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)手術(shù)后居高不下的再粘連率是否與電手術(shù)損傷有關(guān)尚無定論，但是高頻電作為唯一的能源選擇，對(duì)于滿足子宮腔整復(fù)手術(shù)精細(xì)和精準(zhǔn)的治療要求尚顯不足[1]。激光技術(shù)在其他領(lǐng)域中已經(jīng)證實(shí)能夠減少手術(shù)中的熱損傷，但在宮腔鏡手術(shù)方面，尚無激光對(duì)熱損傷深度的研究，致使其難以在臨床推廣。近年來，各型醫(yī)用激光的出現(xiàn)如雨后春筍，新型激光除具有熱損傷小、手術(shù)精準(zhǔn)的優(yōu)勢外，還能刺激基底細(xì)胞遷移、促進(jìn)組織損傷愈合[2]。臨床上的應(yīng)用也驗(yàn)證了激光在宮腔鏡治療中的有效性及安全性[3～8]。本文對(duì)激光在子宮腔整復(fù)中的作用機(jī)制和應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 醫(yī)用激光的分類

激光理論由愛因斯坦于1917年率先提出，該技術(shù)是基于使特定的光波長放大，產(chǎn)生具有高度空間和時(shí)間相干性的光子光束，激光束與有機(jī)組織接觸時(shí)會(huì)產(chǎn)生分子振動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)分子化學(xué)鍵斷裂并產(chǎn)生熱量。組織效應(yīng)是激光束吸收、折射和反射的結(jié)果，該效應(yīng)可以通過調(diào)整曝光時(shí)間和功率密度進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)[9]。目前，醫(yī)學(xué)激光可按照工作狀態(tài)、作用模式以及激光器種類進(jìn)行分類[10]。根據(jù)工作狀態(tài)可分為連續(xù)激光和脈沖激光，激光光熱作用的一個(gè)重要參數(shù)是其單個(gè)脈沖持續(xù)時(shí)間(脈沖寬度)，相較于連續(xù)激光，脈沖激光可通過減小脈沖寬度以減小熱損傷的范圍。按照作用模式可分為單束激光和點(diǎn)陣激光，點(diǎn)陣激光可以交錯(cuò)組織中的熱損傷區(qū)以及非熱損傷區(qū)，促進(jìn)非熱損區(qū)的快速遷移，提高創(chuàng)面的愈合速度[11]。根據(jù)激光器光源分為氣體激光，如CO2激光、氬激光；固體激光，如摻釹釔鋁石榴石激光(Nd：YAG)、鉺激光(Er：YAG)、銩激光(thulium：YAG)以及鈥(Ho：YAG)激光等，激發(fā)的激光波長不同，從而具有不同的選擇性組織吸收特性，在不同的組織以及手術(shù)方式中具有不同的應(yīng)用價(jià)值[12]。

2 激光的組織效應(yīng)及作用機(jī)制

與經(jīng)典的電切術(shù)相比，激光手術(shù)中由于器械在特定波段內(nèi)的熱損傷較電能量器械小，且無需與組織直接接觸，因而其導(dǎo)致的熱穿透損傷更小，同時(shí)可通過對(duì)激光器械與組織的間距做適當(dāng)調(diào)節(jié)來控制熱損傷的程度[13]，為激光手術(shù)的高度精細(xì)化提供可能[12]。相較于傳統(tǒng)的電能量器械，激光具有獨(dú)特的組織學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制。

2.1 選擇性光解效應(yīng)

不同類型激光具有選擇性組織吸收特性[14]，光譜的吸收主要取決于組織的色基。臨床應(yīng)用中主要的色基包括水、血紅蛋白以及黑色素。用組織色基的差異化選擇不同波長可實(shí)現(xiàn)激光在不同條件下的應(yīng)用。CO2激光因水吸收率過高的特性，在水環(huán)境下以及出血凝固方面基本沒有效果。Nd：YAG可以選擇性地被含有血紅蛋白的組織(如子宮內(nèi)膜異位癥組織)吸收。在腹腔鏡手術(shù)中常采用以上2種激光[15]。對(duì)于女性外陰以及陰道等復(fù)層鱗狀上皮組織，CO2激光以及鉺激光因水吸收率較高，組織輻射深度較淺，對(duì)真皮層的熱刺激強(qiáng)度較弱而應(yīng)用于外陰陰道萎縮、白斑以及宮頸病變等疾病的治療[16～18]。

2.2 激光熱穿透深度

根據(jù)選擇性光解效應(yīng)，可以調(diào)節(jié)激光對(duì)組織的熱穿透深度，減少激光手術(shù)對(duì)周圍正常組織的副損傷，提高手術(shù)精度[12]。與CO2激光相比，單極會(huì)對(duì)子宮肌層造成更大的間接熱損傷[19]，這種橫向熱損傷隨單極功率增加呈線性增加。相反，增加激光的功率設(shè)置(5～15 W)只會(huì)影響切口深度和切割速度，不會(huì)增加附帶的熱損傷。此外，在切口形狀的顯微鏡比較中，Nd：YAG激光產(chǎn)生的損傷更光滑，且邊緣清晰，單極切割不規(guī)則且切割邊緣多有損傷[12]。在皮膚以及膀胱鏡手術(shù)中也證實(shí)激光治療可特異性祛除瘢痕而較少損傷周圍正常組織[20]。

2.3 局部細(xì)胞因子改變

激光治療后的修復(fù)作用主要是通過誘導(dǎo)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)、基質(zhì)金屬蛋白(matrix metalloproteinase proteins，MMP)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)等炎癥因子的表達(dá)參與組織修復(fù)過程以及周圍細(xì)胞的保護(hù)[9]。HSP43、HSP47和HSP70相互作用，通過誘導(dǎo)局部不同細(xì)胞因子的增加，特別是促進(jìn)膠原蛋白等基質(zhì)蛋白生成的TGF-α、刺激血管生成活性與內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、加速再表皮化的表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分的血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF-R)以及調(diào)節(jié)血管生成的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等激活成纖維細(xì)胞產(chǎn)生新的膠原蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分(包括蛋白多糖、糖胺多糖等分子)和新生血管，從而對(duì)組織產(chǎn)生修復(fù)作用[11]。相關(guān)動(dòng)物模型顯示，激光術(shù)后誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生可刺激基底細(xì)胞中的細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)5和CK14表達(dá)升高[2]，促進(jìn)上皮組織再生。

2.4 組織重排與重塑

激光對(duì)于組織的重塑作用包含2個(gè)方面。其一，促進(jìn)膠原纖維與基質(zhì)的重排。由于激光具有選擇性光解效應(yīng)，當(dāng)激光的脈沖持續(xù)時(shí)間短于靶色基的熱弛豫時(shí)間(thermal relaxation time，TRT)時(shí)，可減少激光對(duì)于周圍組織的熱傳導(dǎo)效應(yīng)，從而將周圍正常組織熱吸收溫度控制在45 ℃以下[9]，使細(xì)胞損傷可控、可逆，同時(shí)刺激周圍組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，升高局部TGF、VEGF 以及PDGF-R等因子生成，促進(jìn)原有瘢痕纖維溶解同時(shí)刺激膠原蛋白分泌，實(shí)現(xiàn)膠原纖維以及基質(zhì)的重排。另一方面，在炎癥因子和HSP刺激下，上皮基底細(xì)胞進(jìn)入增殖期，在組織修復(fù)過程中實(shí)現(xiàn)上皮細(xì)胞的再生以及爬行。點(diǎn)陣式激光模式可以促進(jìn)細(xì)胞遷移，從而實(shí)現(xiàn)上皮細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)的共同重排，恢復(fù)之前正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu)。

3 不同類型激光在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用原理與臨床療效

激光器的不同決定激發(fā)光波長的差異，目前臨床主要是根據(jù)激光器對(duì)激光進(jìn)行分類，在此基礎(chǔ)上采用不同的作用模式以及工作狀態(tài)實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的臨床效果。不同于皮膚以及腹腔鏡手術(shù)，子宮腔整復(fù)手術(shù)有其特殊性，因此，用于宮腔整復(fù)術(shù)的激光波長需考慮其在水中的吸收率。水中吸收率過高往往無法起到較好的切割汽化作用，吸收過低易增加熱穿透效應(yīng)，導(dǎo)致周圍內(nèi)膜組織甚至子宮肌層損傷[21]。目前應(yīng)用于子宮腔整復(fù)手術(shù)的激光主要包括以下幾種。

3.1 氣體激光在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用

氣體激光主要應(yīng)用于婦科外陰陰道整復(fù)以及腹腔鏡手術(shù)中，其中以CO2激光應(yīng)用較為廣泛，但由于其水吸收率過高而不適于宮腔鏡手術(shù)。Candiani等[22]最先嘗試采用氬激光進(jìn)行宮腔鏡子宮中隔切除術(shù)，并與同期顯微剪刀進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示氬激光手術(shù)時(shí)間較顯微剪刀組延長11 min(95%CI：5～7)，但2組術(shù)后超聲檢查宮腔形態(tài)的恢復(fù)無顯著性差異。氬激光的波長為488～514 nm，其水吸收率較低，易被富含紅色素的組織(如血紅蛋白)吸收，因而對(duì)于子宮中隔組織的切割能力較弱，周圍熱損傷較強(qiáng)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)適于宮腔鏡環(huán)境下操作波長的氣體激光器。由于氣體激光存在維護(hù)困難、無法通過光纖傳輸?shù)葐栴}，目前在宮腔鏡手術(shù)較少應(yīng)用與研究[13]。

3.2 Nd：YAG在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用

Nd：YAG早在20世紀(jì)90年代便應(yīng)用于宮腔鏡手術(shù)。Nd：YAG水吸收率相對(duì)較低，在水環(huán)境中其最大穿透深度可達(dá)1 cm[23]，較高的穿透深度更利于手術(shù)中組織的切割，適用于宮腔畸形以及較大的宮腔占位性病變的切除及整復(fù)，有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。但對(duì)于需要精細(xì)處理的整復(fù)性手術(shù)，如子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)、宮腔粘連分解術(shù)(transcervical resection of uterine adhesions，TCRA)等，該激光的應(yīng)用往往受限。

在治療子宮腔畸形方面，Nd：YAG展現(xiàn)良好的治療效果。一項(xiàng)宮腔鏡Nd: YAG子宮中隔切除術(shù)的研究評(píng)估41例子宮不完全中隔和5例子宮完全中隔的治療效果，手術(shù)成功率98%，僅1例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥[24]。Paradisi等[25]報(bào)道18例宮腔鏡Nd: YAG行中隔切除術(shù)，與同期手術(shù)患者比較，可減少術(shù)中出血量(<25 ml)，術(shù)后30個(gè)月隨訪中，12例妊娠，6例足月順產(chǎn)。Mazzon等[26]報(bào)道30例Nd: YAG宮腔鏡子宮中隔切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間15～45 min，住院時(shí)間3～12 h，術(shù)后患者恢復(fù)情況良好。術(shù)中穿孔、術(shù)后粘連是該手術(shù)的主要并發(fā)癥，但發(fā)生率僅為0%～3%[25，26]，且術(shù)中采用超聲監(jiān)護(hù)聯(lián)合手術(shù)，可以有效避免術(shù)中穿孔[25]。多項(xiàng)研究[24～26]報(bào)道宮腔鏡Nd：YAG治療子宮中隔具有良好的生殖結(jié)局，術(shù)后妊娠率可達(dá)71%～89%，但缺乏與電切術(shù)對(duì)比的相關(guān)數(shù)據(jù)。

Nd：YAG同樣適用于部分子宮腔占位性病變的治療。Donnez等[23]將Nd：YAG應(yīng)用于宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，60例宮腔內(nèi)肌瘤面積>10 cm2大黏膜下肌瘤，術(shù)前采用GnRH-a進(jìn)行3個(gè)療程治療并進(jìn)行8個(gè)月隨訪，期望懷孕的患者妊娠率達(dá)66%(16/24)，認(rèn)為Nd：YAG的優(yōu)勢在于術(shù)中可以有效將肌瘤與周圍肌層分開，同時(shí)Nd：YAG的熱穿透深度約為1 cm，因此，術(shù)中損傷膀胱以及直腸的幾率較低，配合超聲檢測可有效避免并發(fā)癥的發(fā)生。Dagur等[27]報(bào)道Nd：YAG應(yīng)用于小肌瘤(<2 cm)的治療，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)患者妊娠率為20%(3/15)。但在小病灶的治療以及精細(xì)處理方面，Nd：YAG尚無法滿足子宮腔整復(fù)手術(shù)的需求。

3.3 半導(dǎo)體激光在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用

半導(dǎo)體激光近年在宮腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用報(bào)道逐漸增多。該型激光采用980 nm和1470 nm的雙波長模式，有較高的水吸收以及血紅蛋白吸收率，因而具有出色的止血、切割和汽化效果[28]。目前的研究已證明其適用于子宮腔畸形等疾病，熱穿透深度僅為5 mm，同樣適用于子宮息肉切除術(shù)等病變面積較小的子宮腔整復(fù)性手術(shù)。

半導(dǎo)體激光在治療子宮腔畸形方面同樣也有良好的效果。Nappi等[4]采用半導(dǎo)體激光行18例子宮中隔切除術(shù)，在汽化消融以及凝血方面效果較好，術(shù)中、術(shù)后均未發(fā)生并發(fā)癥。在妊娠結(jié)局方面，Esteban等[29]報(bào)道半導(dǎo)體激光行41例子宮中隔切除術(shù)，術(shù)后妊娠率78.9%(38/40)。

子宮內(nèi)膜息肉?？赏ㄟ^局部占位及繼發(fā)宮腔炎癥反應(yīng)影響妊娠，是臨床常見疾病。宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)是目前息肉合并不孕患者診斷及治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)可能造成子宮內(nèi)膜的繼發(fā)性損傷甚至術(shù)后粘連，目前尚無確切證據(jù)探討電切術(shù)是否適用于希望生育的患者[30]。半導(dǎo)體激光因熱損傷較低，對(duì)于有生育意愿的內(nèi)膜息肉的治療更具優(yōu)勢。Lara-Domínguez等[7]在102例內(nèi)膜息肉的隨機(jī)對(duì)照研究中，分別采用半導(dǎo)體激光及雙極治療，結(jié)果顯示半導(dǎo)體激光的手術(shù)時(shí)間較雙極電切環(huán)減少1/3，切除單個(gè)息肉時(shí)間僅為(245.96±181.9)s，經(jīng)過3個(gè)月隨訪，雙極切除術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率約為半導(dǎo)體激光術(shù)后的15倍。Nappi等[8]報(bào)道半導(dǎo)體激光治療子宮內(nèi)膜息肉225例，隨訪1年，無復(fù)發(fā)及宮腔粘連等并發(fā)癥，但對(duì)于術(shù)后妊娠的改善目前尚無相關(guān)證據(jù)支持。

3.4 2 μm激光在子宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用與局限性

2 μm激光包括銩激光(2 μm)以及鈥激光(2.1 μm)，相較于Nd：YAG臨床應(yīng)用較晚，但由于其獨(dú)特的選擇性光解效應(yīng)，即擁有更高的水吸收系數(shù)，近年逐漸在宮腔鏡手術(shù)中嶄露頭角。與Nd：YAG及半導(dǎo)體激光相比，該型激光在水環(huán)境中產(chǎn)生的組織損傷效應(yīng)更輕(銩、鈥激光最大作用深度分別為1、1.5 mm)[31]，因而常應(yīng)用于淺表組織的汽化消融，但在高功率模式下同樣可以實(shí)現(xiàn)組織切割，在子宮腔整復(fù)手術(shù)的應(yīng)用范圍較為廣泛。

在治療子宮腔畸形方面，楊慧智等[3]報(bào)道宮腔鏡銩激光切除子宮中隔，其中不完全子宮中隔21例，完全中隔子宮6例，27例手術(shù)全部成功，且未見術(shù)中穿孔和術(shù)后宮腔粘連。由于銩激光對(duì)于組織周圍熱損傷程度較小，手術(shù)功率可達(dá)40～80 W，因而可減少手術(shù)時(shí)長并充分發(fā)揮其汽化消融能力，減少術(shù)中出血。隨訪19個(gè)月，術(shù)后妊娠率為81.5%(22/27)，證明該手術(shù)方式的安全有效。

近年來，銩激光應(yīng)用于宮腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)，具有切割能力強(qiáng)、止血效果好、穿透深度淺的特點(diǎn)[31]。Chen等[13]報(bào)道13例宮腔鏡下銩激光子宮肌瘤剔除術(shù)，均無并發(fā)癥發(fā)生，他們認(rèn)為銩激光組織損傷平均深度不足1 mm，切割組織準(zhǔn)確，邊界清晰，止血效果好，熱損傷深度淺的重要保障。因此，銩激光可作為黏膜下子宮肌瘤的一種安全有效的治療選擇。由于2 μm激光在臨床中應(yīng)用時(shí)間尚短，對(duì)于子宮肌瘤患者術(shù)后生育功能的影響尚無相關(guān)報(bào)道。

在子宮內(nèi)膜息肉的治療方面，同樣有相關(guān)研究論證2 μm激光的有效性以及安全性。邵婷等[6]比較150例子宮內(nèi)膜息肉宮腔鏡鈥激光與電切術(shù)的療效，電切術(shù)組出血量[(41.3±12.6)ml vs.(14.7±6.2)ml]和并發(fā)癥發(fā)生率(17/40 vs. 2/44)明顯高于鈥激光組，且鈥激光組長期隨訪未見術(shù)后宮腔粘連或頸管粘連等并發(fā)癥。劉文利等[5]對(duì)2 μm激光切除息肉進(jìn)行回顧性研究，80例電刀治療，20例激光治療，激光術(shù)中出血僅為電切術(shù)1/3[(5.14±0.87)ml vs.(17.65±2.36)ml]，鈥激光術(shù)后復(fù)發(fā)率9%(4/44)，遠(yuǎn)低于電切術(shù)12.5%(5/40)。在術(shù)后宮腔粘連率方面，劉文利等[5]報(bào)道鈥激光降低約20% (1/80 vs. 9/70)，妊娠率提高近1倍[12/80(15%) vs. 5/70(7.14%)]。

4 展望

隨著技術(shù)的發(fā)展，激光應(yīng)用于子宮腔整復(fù)性手術(shù)逐漸實(shí)現(xiàn)多功能、易操作以及精細(xì)化，使激光在宮腔鏡手術(shù)中得以更為廣泛的應(yīng)用，目前極少有激光應(yīng)用于宮腔粘連的報(bào)道。激光技術(shù)的發(fā)展使其在治療宮腔粘連方面具有巨大潛能，優(yōu)勢如下。

4.1 特異性祛除瘢痕

盡管目前尚未應(yīng)用于宮腔鏡治療，但2 μm激光特異性祛除瘢痕已經(jīng)應(yīng)用于皮膚以及膀胱鏡手術(shù)中，減少周圍正常組織損傷并促進(jìn)周圍基底細(xì)胞增殖以及膠原蛋白重塑[20]。激光的脈沖模式可以減少周圍組織壞死、碳化[9]，實(shí)現(xiàn)對(duì)淺表組織的汽化破壞，特異性祛除瘢痕效應(yīng)的同時(shí)有效保護(hù)周圍正常組織。

4.2 促進(jìn)組織修復(fù)

術(shù)后子宮內(nèi)膜基底細(xì)胞遷移不佳以及創(chuàng)面再次纖維修復(fù)是制約手術(shù)效果的重要因素。激光可促進(jìn)基底細(xì)胞增殖、爬行并修復(fù)損傷的區(qū)域，再上皮化速度優(yōu)于傳統(tǒng)電切術(shù)[2]。點(diǎn)陣激光的發(fā)展也為子宮內(nèi)膜修復(fù)提供新思路，其在祛除瘢痕的同時(shí)可實(shí)現(xiàn)損傷區(qū)域的快速愈合[9]。但目前應(yīng)用于宮腔粘連的證據(jù)較少，尚需相應(yīng)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

隨著醫(yī)療器械發(fā)展的現(xiàn)代化、手術(shù)操作過程的精細(xì)化以及子宮功能保留的常態(tài)化，激光技術(shù)在宮腔整復(fù)手術(shù)中的應(yīng)用由之前的“雞肋”逐步成為婦科醫(yī)生手中的“利器”。新型激光技術(shù)，包括半導(dǎo)體激光以及2 μm激光更適合于子宮腔整復(fù)性手術(shù)的應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)的電器械，其在保護(hù)周圍正常組織、防止手術(shù)并發(fā)癥以及促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面具有一定優(yōu)勢，同時(shí)新技術(shù)的應(yīng)用也為子宮內(nèi)膜瘢痕的精細(xì)消融與修復(fù)提供可能。但是由于目前相關(guān)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷以及樣本量的不足等原因?qū)е缕渲委煓C(jī)制與臨床應(yīng)用缺乏高質(zhì)量證據(jù)，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證其在子宮腔整復(fù)性手術(shù)應(yīng)用中的有效性及安全性。