免疫吸附治療在自身免疫性腦炎中的應(yīng)用進(jìn)展

鄧偉勝 朱興華 丘為

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的非感染性炎癥性疾病，對于重癥性、難治性AE，探索新的治療方法具有實(shí)際的臨床意義。免疫吸附（Immunoadsorption，IA）是一種相對較新的血液凈化技術(shù)，其原理類似于血漿置換，大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)了IA作為血漿置換的替代治療方案可以廣泛應(yīng)用于神經(jīng)免疫性疾病，如Guillain-Barré綜合征，Lambert-Eaton肌無力綜合征，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，重癥肌無力，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和多發(fā)性硬化癥等[1]。也有少量研究報(bào)告了IA在AE中的作用，本文擬對IA治療AE療效及安全性的熱點(diǎn)問題做一綜述，旨在為AE的臨床治療提供參考。

1 IA的原理與機(jī)制

IA的原理是將高度特異性的抗原、抗體或者具有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)（配體）與吸附材料（載體）結(jié)合制成吸附劑，選擇性或特異地清除血液中的致病因子，從而達(dá)到緩解病情的目的[2]。IA治療AE的主要機(jī)制包括三方面[3]：選擇性的消除致病性自身抗體，血清自身抗體濃度改變誘導(dǎo)抗體重新分布，對炎癥或抗炎細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，例如對白介素-10的刺激作用。

目前用于治療AE的吸附劑包括葡萄球菌A蛋白吸附柱、色氨酸吸附柱。葡萄球菌蛋白A是葡萄球菌細(xì)胞壁抗原成分之一，可特異性的結(jié)合免疫球蛋白分子（IgG為主）及循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）的Fc段，蛋白A對IgG總的結(jié)合率為95%，其中IgG1、IgG2、IgG4結(jié)合效率最高，可以達(dá)到100%，IgG3、IgA、IgM次之，約為30%。蛋白A與IgG及CIC結(jié)合以后，可以在酸性條件下（pH2.5）再分離，重新獲得免疫吸附能力。蛋白A吸附劑屬于可重復(fù)利用的高生物親和力吸附劑[4]。色氨酸是一種疏水性氨基酸，側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié)合（對IgG3具有較高親和力，對IgG1具有中等親和力，而對IgG2和IgG4具有弱親和力），因此色氨酸吸附柱清除IgG1和IgG3自身抗體的效果較佳，但清除IgG2和IgG4自身抗體的效果一般，這種吸附柱屬于單次使用的低親和力吸附柱[5]。目前尚缺乏研究比較兩類吸附柱之間的療效差異，在實(shí)際工作中，可根據(jù)患者疾病類型、抗體水平、是否考慮反復(fù)多次治療、經(jīng)濟(jì)狀況及治療選擇的可及性等因素綜合考慮。

2 IA治療不同AE的效果

AE是一組異質(zhì)性的疾病，根據(jù)抗神經(jīng)元抗體以及相應(yīng)臨床綜合征的不同，可將AE可分為不同的類型[6]，自身免疫抗體的類型是影響免疫吸附療效的重要因素，神經(jīng)元表面抗體一般介導(dǎo)B細(xì)胞免疫反應(yīng)，引起的病變相對可逆，清除抗體后癥狀可快速改善[7]；而神經(jīng)元內(nèi)抗體往往介導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，病變彌漫且相對不可逆，清除抗體后免疫治療效果欠理想。研究證實(shí)，IA對抗神經(jīng)元表面抗原抗體陽性的AE（如NMDAR、LGI1、CASPR2、GABAB、mGluR5等）療效顯著，對抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體陽性的AE（如anti-Hu）往往無效[8-9]。

2.1 IA治療抗N-甲基D-門冬氨酸受體腦炎 抗N-甲基D-門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是最常見的AE。NMDAR抗體的靶抗原位于神經(jīng)元表面，以IgG1和IgG3類抗體為主。臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明，腦脊液和血清中的抗體滴度與臨床癥狀相關(guān)，疾病導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙具有可逆性，血清及腦脊液抗體滴度下降后臨床癥狀可逐漸恢復(fù)[7]。上述特征提示抗NMDAR腦炎是IA治療的良好適應(yīng)癥，目前IA在抗NMDAR腦炎中的研究也最充分。K?HLER等[10]報(bào)告了目前最大樣本的抗NMDAR腦炎免疫吸附研究，共有9例患者接受了IA治療，治療后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）平均下降了1.33分。有研究報(bào)告7例抗NMDAR腦炎患者IA治療結(jié)束后4 d內(nèi)血清及腦脊液的抗體濃度均出現(xiàn)明顯下降，臨床癥狀明顯改善，患者記憶功能改善明顯[9]。近年國內(nèi)也有研究報(bào)告難治性重癥抗NMDAR腦炎患者，因?yàn)閷σ惠喕蚨噍喆髣┝考に貨_擊及IVIG沒有反應(yīng)而接受了IA治療，患者在出院時(shí)、治療3個(gè)月后、治療12個(gè)月后的隨訪中，mRS評分均出現(xiàn)了顯著改善[11-12]。該研究為難治性重癥抗NMDAR腦炎患者提供了新的治療選擇。

2.2 IA治療電壓門控鉀通道復(fù)合物自身抗體相關(guān)性腦炎 富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白l（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin associated protein like 2，CASPR2）是神經(jīng)元表面電壓門控鉀通道（voltage gated potassium channels，VGKC）的重要結(jié)合蛋白，針對LGI1和CASPR2的自身抗體統(tǒng)稱為VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體[13]。抗LGIl抗體相關(guān)腦炎和抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎常表現(xiàn)為記憶障礙，行為錯(cuò)亂、定向力障礙、癲癇發(fā)作等邊緣性腦炎的特點(diǎn)，后者還可以伴隨肌顫搐、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)[14]。大多數(shù)LGIl/CASPR2抗體相關(guān)的AE均對免疫治療反應(yīng)良好。國外少量研究報(bào)道了IA在這一類AE中的作用。2013年K?HLER等[10]的回顧性研究首次報(bào)道1例LGI1抗體相關(guān)AE患者接受IA治療的效果，患者接受IA治療后癥狀明顯改善，mRS評分由治療前的3分降至治療后的1分。在最近DOGAN等[9]的研究中，3例LGI1抗體相關(guān)AE和4例CASPR2抗體相關(guān)AE患者在接受IA治療后血清及腦脊液抗體滴度均出現(xiàn)明顯下降，且癥狀改善明顯，在治療后的早期隨訪中，兩組患者mRS評分1～2分的比例分別由治療前的0上升至治療后的100%和80%，從癥狀譜的改善情況看，兩組患者癥狀改善最明顯的是癲癇發(fā)作頻率明顯下降。

2.3 IA治療其他自身免疫性腦炎 GAD抗體相關(guān)腦炎可表現(xiàn)為邊緣性腦炎、僵人綜合征、腦干受累綜合征等[15]，臨床表現(xiàn)具有多樣性及重疊性。在不同的研究中，GAD抗體相關(guān)腦炎IA治療療效差異較大：一項(xiàng)前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)[8]，GAD腦炎免疫吸附治療后66.7%的患者獲得改善，另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[9]，GAD腦炎組患者IA治療后早期及晚期隨訪期間mRS均無改善。

抗GABAB腦炎是一種罕見的疾病，表現(xiàn)為邊緣性腦炎、多灶性顱內(nèi)病灶、癲癇發(fā)作[16]；抗mGluR5腦炎是一種非常罕見的疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性精神障礙、認(rèn)知功能下降、運(yùn)動異常、和癲癇發(fā)作等，常并發(fā)于霍奇金淋巴瘤[17]。上述兩種AE的自身免疫抗體均為抗細(xì)胞表面抗原抗體，從目前的報(bào)道看，IA治療對緩解病情、改善神經(jīng)功能具有積極的作用[8,10,12,18]。

抗Hu副腫瘤綜合征與腫瘤關(guān)系密切，靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞核[14]，臨床癥狀可表現(xiàn)為小腦變性、邊緣性腦炎、腦脊髓炎、腦干腦炎、感覺周圍神經(jīng)病等，目前也歸類為廣義的AE[6]。該疾病對免疫治療反應(yīng)較差，研究表明，免疫吸附及血漿置換對病情均無明顯改善作用[8]。

2.4 IA治療抗體陰性AE 抗體檢測在AE的診斷中具有重要的作用，但AE的診斷仍以臨床綜合征結(jié)合排除診斷為主，對于符合AE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)但抗體檢測陰性者，其IA治療效果是一個(gè)值得關(guān)注的問題。EHRLICH等[18]的研究報(bào)告了1例抗體陰性的AE，治療前后mRS評分由5分降至1分，K?HLER等[10]的研究中報(bào)告了1例抗體陰性的AE，治療前后mRS評分由5分降至3分。因這些患者在IA的同時(shí)采用了激素及其他免疫治療，因此，對于抗體陰性的AE，IA的療效尚需更多的臨床研究結(jié)果支持。

3 IA與PE治療AE的療效比較

PE用于AE急性期治療的臨床研究較多，療效確定。目前，IA作為PE的替代方案，兩者間療效和安全性的對比研究是關(guān)注的重點(diǎn)。2016年據(jù)HEINE等[8]報(bào)告的一個(gè)前瞻性病例對照研究，是比較PE和IA用于AE的療效及安全性的少量研究之一。共入組患者21例，PE 11例，IA 10例。大部分患者治療前接收過激素沖擊（3～5 d，每天1000 mg甲基潑尼松龍）或IVIg（2 g/kg，5 d以上），患者療效差或無結(jié)果。臨床有效的定義為治療后mRS評分降低≥1。療效結(jié)果為有效性比較：IA組和PE組的臨床有效率分別為60%和67%，無顯著差別，研究認(rèn)為有同等療效。但應(yīng)注意PE和IA的治療時(shí)機(jī)有明顯差別，分別為4.7個(gè)月和14.1個(gè)月，且治療次數(shù)更少。IA組無SAE，PE組有1例患者纖維蛋白原明顯降低，隨后置換液改為FFP出現(xiàn)過敏反應(yīng)。總體而言IA的不良事件發(fā)生率明顯低于PE。

4 安全性

IA對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者總體耐受性良好。相對血漿置換而言，IA治療具有無需血漿及其他替代液，可防止傳染性疾病，且不影響正常血漿成分，單次吸附清除的抗體量可達(dá)到PE的2～3倍的優(yōu)點(diǎn)[1]。可能存在的一些相關(guān)的并發(fā)癥包括低血壓、心動過速、心動過緩、頭痛和惡心，以及因纖維蛋白原消耗以及通過靜脈通路使用抗凝劑相關(guān)的出血或血腫，其中最常見的并發(fā)癥是低血壓和纖維蛋白原減少[19]。

5 問題與展望

AE是一類罕見疾病，對于該疾病的IA治療，目前仍存在適應(yīng)癥欠明確、研究樣本量較小、療效評價(jià)指標(biāo)相對單一、隨訪時(shí)間不足等問題[19-20]。從目前有限的研究結(jié)果來看，IA作為血漿置換的替代選擇方案，在治療抗神經(jīng)元表面抗原抗體陽性AE上的療效和安全性是令人鼓舞的，這些研究為IA治療AE提供了IV級證據(jù)[9]。隨著研究的進(jìn)一步深入，更大樣本量的RCT研究有望為IA治療提供更有力的循證依據(jù)。