ω-3多不飽和脂肪酸抗抑郁作用及機制的研究進展☆

周恩奇 王培琳 孫思琦陳棉棉 劉忠純

抑郁癥是一種常見的心境障礙，在世界范圍內(nèi)有超過3億人受其影響，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟壓力和社會負(fù)擔(dān)[1]。目前抑郁癥的發(fā)病機制仍不明確，傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療效果欠佳、藥物副作用明顯和高復(fù)發(fā)率等問題仍有待解決。最近研究表明，飲食中缺乏ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可能會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而補充ω-3 PUFAs可能會為抑郁癥患者提供新的治療選擇[2]。本文回顧關(guān)于ω-3 PUFAs抗抑郁的相關(guān)研究，就ω-3 PUFAs抗抑郁作用的可能機制進行綜述，并就未來的研究方向提出建議，以期對后續(xù)研究提供幫助。

1 ω-3多不飽和脂肪酸

PUFAs是分子內(nèi)含有兩個或兩個以上的不飽和碳-碳雙鍵的脂肪酸。根據(jù)碳鏈中從甲基末端開始第一個雙鍵的位置，可以將PUFAs分為ω-6和ω-3家族[3]。大腦含有高水平的ω-3 PUFAs，主要是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），占大腦總脂肪酸的 12%～14%，而其他ω-3 PUFAs，例如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和 α-亞麻酸（α-linolenic acid,ALA）在大腦中含量較低[4]。ALA是ω-3 PUFAs的母體，可以去飽和并伸長形成DHA和EPA，由于無法在人體內(nèi)合成或合成的量不能滿足需求，DHA、EPA等必需脂肪酸需要通過攝取深海魚類等食物來補充[5]。

ω-3 PUFAs可以維持細胞膜結(jié)構(gòu)和流動性，它們都在sn-2位置被酯化為膜磷脂，構(gòu)成細胞膜，但當(dāng)它們被磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）去酯化，從細胞膜上釋放出來后，就可以直接或通過代謝途徑轉(zhuǎn)化成為具有生物活性的分子參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]。盡管EPA和DHA都屬于ω-3 PUFAs家族，但不同的雙鍵位置和數(shù)量使它們具有不同功能特性，EPA和DHA及其代謝物在調(diào)節(jié)炎癥、細胞凋亡、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達等方面均表現(xiàn)出不同的作用[7]，說明DHA和EPA的抗抑郁作用及機制可能不同，值得進一步探究。

2 ω-3 PUFAs的抗抑郁作用

研究表明ω-3 PUFAs有一定的正向情緒調(diào)節(jié)作用，ω-3 PUFAs攝入與抑郁癥患病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[8]，而飲食中ω-6 PUFAs/ω-3 PUFAs比值過高會增加患抑郁癥的風(fēng)險[9]。臨床前研究證實，ω-3 PUFAs具有抗抑郁作用。ARBABI等[10]建立產(chǎn)后抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ω-3 PUFAs治療組大鼠在強迫游泳實驗（forced swimming test，F(xiàn)ST）中的不動時間明顯縮短，且其抗抑郁作用與單用氟西汀沒有顯著差異。KIM等[11]給壓力誘發(fā)抑郁的大鼠喂食含ω-3 PUFAs飼料10周后，觀察到大鼠的抑郁樣行為改善，且下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸過度活躍得到改善。同樣，多項臨床研究也顯示出ω-3 PUFAs具有抗抑郁作用。SMITH等[12]給與28例治療抵抗的重度抑郁癥患者低劑量DHA治療8周，54%的患者漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）減分率＞50%，45%的患者抑郁癥狀緩解（HAMD總分≤7分）。JAHANGARD等[13]用ω-3 PUFAs輔助舍曲林治療，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ω-3 PUFAs輔助治療組不僅改善抑郁癥狀，而且改善焦慮癥狀和睡眠質(zhì)量。

但是并非所有研究都發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFAs有抗抑郁作用。GABBAY等[14]給與青少年抑郁癥患者ω-3 PUFAs治療或安慰劑治療10周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFAs治療組與對照組之間兒童抑郁評定量表-修訂版（children's depression rating scale-revised，CDRS-R）評分沒有顯著差異。CARNEY等[15]在有冠心病或冠心病高風(fēng)險的重度抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)，添加EPA作為輔助治療不能提高舍曲林的療效。這些研究結(jié)果的差異可能與ω-3 PUFAs中EPA和DHA的比例不同有關(guān)。PENG等[16]發(fā)現(xiàn)，EPA含量高的ω-3 PUFAs能更有效地改善抑郁癥大鼠模型的抑郁樣行為。LIAO等[17]為評估DHA和EPA的抗抑郁作用，對26項RCT研究進行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPA≥60%且劑量≤1 g/d的ω-3 PUFAs對抑郁癥有益。國際營養(yǎng)精神病學(xué)協(xié)會發(fā)布了關(guān)于使用ω-3 PUFAs治療抑郁癥的實踐指南，推薦比例為EPA:DHA＞2:1，每天攝入 1～2 g 的 EPA[18]。也就是說，EPA的抗抑郁作用較DHA可能更優(yōu)越。

3 ω-3 PUFAs抗抑郁作用機制

ω-3 PUFAs及其衍生物通過多種途徑來調(diào)節(jié)情緒，包括神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護及腸-腦軸（gut-brain axis,GBA）等。

3.1 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞ω-3 PUFAs缺乏導(dǎo)致的抑郁癥狀可能是通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)育過程中缺乏ω-3 PUFAs會導(dǎo)致大鼠腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)持久變化[19]，而飲食中添加ω-3 PUFAs可以改善大鼠的抑郁樣行為，并逆轉(zhuǎn)大鼠腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變[20]。

ω-3 PUFAs可以通過改變突觸前膜的流動性影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放。細胞膜上的脂質(zhì)筏含有膽固醇、細胞骨架蛋白以及一系列信號分子，富含膽固醇的脂質(zhì)筏具有高度有序的結(jié)構(gòu)，而ω-3 PUFAs含量增加可以降低細胞膜磷脂中飽和脂肪酸和膽固醇含量，產(chǎn)生更具流動性和生化效率的膜，有助于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)囊泡的產(chǎn)生與釋放[21]。

ω-3 PUFAs對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響還可能涉及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。內(nèi)源性大麻素來源于花生四烯酸（arochidonic acid，AA），可作用于突觸前大麻素 I型受體（CB1）來抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[22]。動物研究發(fā)現(xiàn)，補充ω-3 PUFAs后，小鼠大腦中花生四烯酸乙醇酰胺（anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）水平降低，并且小鼠的抑郁癥狀改善[23]。綜上，通過影響細胞膜物理性質(zhì)和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，ω-3 PUFAs調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放并產(chǎn)生抗抑郁作用。

3.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥抑郁癥的病理生理機制涉及神經(jīng)炎癥增加。而ω-3 PUFAs及其衍生物具有抗炎活性，可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達等途徑產(chǎn)生抗炎作用。

PUFAs產(chǎn)生的類花生酸可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。衍生自ω-6 PUFAs家族的類花生酸通常具有促炎作用，而衍生自ω-3 PUFAs家族的類花生酸（如消退素 D1和 E1）促炎作用較小，甚至具有抗炎作用[24]。ω-3 PUFAs可以通過與ω-6 PUFAs競爭相關(guān)的去飽和酶，抑制AA的前體轉(zhuǎn)化成AA[25]，減少AA產(chǎn)生促炎性類花生酸，從而產(chǎn)生抗炎作用。REY等[26]將小鼠小膠質(zhì)細胞細胞與消退素D1（resolvin D1，RvD1）或消退素 E1（resolvin E1，RvE1）預(yù)孵育后用LPS處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RvD1和RvE1均降低了LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞中促炎性細胞因子（TNF-α、IL-6和 IL-1β）基因表達。

ω-3 PUFAs可以通過影響細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抗炎作用。核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是參與炎癥相關(guān)蛋白編碼基因上調(diào)的主要轉(zhuǎn)錄因子之一。EPA和DHA可以激活過氧化物酶體增殖劑激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ），干 擾NF-κB的核轉(zhuǎn)運[27]，使促炎性細胞因子的產(chǎn)生減少，從而實現(xiàn)其抗炎作用[28]。ω-3 PUFAs還通過游離脂肪酸4（free fat acid 4，F(xiàn)FA4）與 β-arrestin2結(jié)合抑制 Toll樣受體 4（Toll-like receptors-4,TLR-4），調(diào)節(jié) NF-κB 的去磷酸化來降低炎癥因子環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）表達[29]。

此外，OH等[30]發(fā)現(xiàn) G蛋白偶聯(lián)受體 120（G proteincoupled receptor 120，GPR120）在巨噬細胞中充當(dāng) ω-3 PUFAs的受體或傳感器，使用ω-3 PUFAs或化學(xué)激動劑刺激GPR120會使腹膜內(nèi)巨噬細胞產(chǎn)生廣泛的抗炎作用，其抗炎機制涉及β-arrestin2/TAB1依賴性抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β活化激酶1。

3.3 促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護抑郁癥的病理生理學(xué)改變還與神經(jīng)細胞凋亡和神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)，而ω-3 PUFAs會通過多種途徑促進神經(jīng)保護和神經(jīng)發(fā)生，包括影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，以及減弱神經(jīng)毒性物質(zhì)對神經(jīng)細胞的直接影響。

ω-3 PUFAs可促進星形膠質(zhì)細胞的分化和神經(jīng)可塑性。ω-3 PUFAs以不依賴環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的方式增加星形膠質(zhì)細胞中cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）的磷酸化，增加星形膠質(zhì)細胞中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達，并促進神經(jīng)干細胞向星形膠質(zhì)細胞分化[31]。ZHAO等[32]發(fā)現(xiàn)，DHA以劑量依賴的形式顯著上調(diào)神經(jīng)元細胞中的WNT/βcatenin途徑和CREB信號通路，同時，DHA治療可以促進神經(jīng)祖細胞的存活和分化，揭示了DHA調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的作用。

補充ω-3 PUFAs還可以通過降低神經(jīng)毒性物質(zhì)來保護神經(jīng)細胞。BORSINI等[33]觀察到ω-3 PUFAs攝入可降低IL-1β暴露引起的海馬祖細胞中參與喹啉酸生產(chǎn)相關(guān)酶（IDO、KMO、KYNU）mRNA表達水平，且部分抵消犬尿氨酸水平增加，并逆轉(zhuǎn)由IL-1β引起的神經(jīng)元細胞減少。

3.4 調(diào)節(jié)腸-腦軸GBA是胃腸道微生物與大腦之間的雙向通訊系統(tǒng)[34]，ω-3 PUFAs可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，影響菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）從而改善抑郁癥狀[35]。PUSCEDDU等[36]發(fā)現(xiàn)，母嬰分離的大鼠長期服用EPA、DHA可以使厚壁菌門（Firmicutes）/擬桿菌屬（Bacteroidetes）比例恢復(fù)正常，ω-3 PUFAs通過提高丁酸的水平，改善壓力相關(guān)的促炎菌屬水平，例如阿克曼菌（Akkermansia）和彎曲桿菌（Flexibacter）。臨床研究發(fā)現(xiàn)，健康人群補充ω-3 PUFAs可以增加腸道神經(jīng)保護性雙歧桿菌、乳桿菌以及產(chǎn)丁酸的腸道菌群豐度[37]。丁酸具有抗炎作用，這也可以部分解釋ω-3 PUFAs的抗炎機制。

4 小結(jié)

目前，除抗抑郁藥物治療之外，ω-3 PUFAs作為新興的抑郁癥輔助治療手段頗具潛力。盡管來自臨床的數(shù)據(jù)結(jié)果存在一定異質(zhì)性，但仍有充分證據(jù)表明ω-3 PUFAs在抑郁癥中的有效性[38]，具有良好的研究和應(yīng)用前景。ω-3 PUFAs的抗抑郁作用機制涉及神經(jīng)信號傳遞、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)保護及腸-腦軸。但仍有一些待解決的問題值得探討：EPA和DHA的抗抑郁作用和機制并不完全一樣，將來需要進一步探究ω-3 PUFAs單一成分對抑郁癥治療的作用和具體機制；ω-3 PUFAs可能的抗抑郁機制十分復(fù)雜，未來還需要大量基礎(chǔ)實驗來進一步揭示并為其提供理論依據(jù)；在臨床應(yīng)用上，ω-3 PUFAs能否用作抑郁癥治療的單一藥物，還是僅用于輔助治療，有待深入探索；ω-3 PUFAs參與全身脂質(zhì)代謝，廣泛作用于全身，如何靶向調(diào)節(jié)大腦內(nèi)的PUFAs代謝仍有待進一步研究探討。