系統(tǒng)免疫性疾病與宮頸病變*

俞佳敏，邢 燕

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南京 210029)

宮頸病變包括了宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌，宮頸上皮內(nèi)病變是宮頸癌的前期階段。宮頸上皮內(nèi)病變多數(shù)為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)，少數(shù)為宮頸腺上皮內(nèi)瘤變(cervical glandular intraepithelial neoplasia,CGIN)。其中SIL包括高級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)和低級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)。宮頸病變的主要致病原因?yàn)楦呶Ｐ腿巳轭^瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染[1]，在全球有99.7%的宮頸癌患者可檢測(cè)出高危型HPV的持續(xù)性感染[2],且隨著宮頸病變級(jí)別的加重，HPV感染率明顯上升[3]。

HPV是一種小雙鏈DNA病毒，其感染存在20～25歲和40～45歲兩個(gè)高峰期。與宮頸病變相關(guān)的高危型HPV最常見的5種亞型分別是HPV16(3.2%),HPV18(1.4%),HPV52(0.9%),HPV31(0.8%),HPV58(0.7%)[4]，70%的宮頸癌、50%的HSIL、30%～50%的LSIL與HPV16、18型有關(guān)[5]。大多數(shù)HPV感染無癥狀，感染后1～2年可被清除，但在一些免疫功能受損的個(gè)體中，HPV感染可持續(xù)存在并導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生[6-7]。

系統(tǒng)免疫性疾病(system immune diseases,SID)是指免疫系統(tǒng)對(duì)自身機(jī)體的成份發(fā)生免疫反應(yīng)，造成損害而引發(fā)的疾病。常見的SID包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、干燥綜合征(Sjogren's syndrome,SS)、炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、銀屑病(Psoriasis)等。既往研究表明，SID會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能低下，增加患者感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)于服用免疫抑制劑的SID患者，免疫應(yīng)答會(huì)受到抑制，導(dǎo)致病毒感染不能及時(shí)痊愈，進(jìn)而引起持久的感染并增加發(fā)生宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)病變的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.28，95%CI為1.11～1.47)[8]。本文將圍繞SID與宮頸病變的臨床特征進(jìn)行分析闡述。

1 SLE與宮頸病變

SLE為育齡期女性高發(fā)的自身免疫性疾病，與T細(xì)胞和B細(xì)胞活化以及促炎性細(xì)胞因子的釋放相關(guān)，可能增加某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，經(jīng)常使用的免疫抑制療法可能導(dǎo)致宿主對(duì)惡性腫瘤的免疫反應(yīng)降低，感染風(fēng)險(xiǎn)也較普通人群增加[5-6]。

一項(xiàng)meta分析顯示[6]，SLE患者與對(duì)照組的HPV感染率分別為34.15%和15.3%(OR=2.87，95%CI為2.20～3.76)，具有較大的組間異質(zhì)性(I2=95.4%)，提示SLE患者中HPV感染的發(fā)生率高于對(duì)照組。

Shi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與無HPV感染的對(duì)照組相比，HPV感染個(gè)體SLE的發(fā)病率高(HR=1.52，95%CI為1.09～2.12)。在調(diào)整了年齡、性別和合并癥(包括蕁麻疹，糖尿病，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，癌癥，慢性阻塞性肺疾病和哮喘)后，HPV感染個(gè)體發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(aHR=1.48，95%CI為1.06～2.06)，提示HPV感染個(gè)體發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)也較無HPV感染人群高。

Dey等[10]對(duì)595例SLE患者長(zhǎng)達(dá)32年的病例對(duì)照研究顯示，宮頸癌的標(biāo)化發(fā)病比SIR為4.0(95%CI為3.5～4.5)，提示SLE患者罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與其他SID相比，SLE患者中HSIL或?qū)m頸癌的粗發(fā)病率最高(141例/100000人年)，風(fēng)險(xiǎn)比幾乎是普通人群的兩倍(HR=1.90，95%CI為1.38～2.61)。瑞典一項(xiàng)大型隊(duì)列研究認(rèn)為SLE患者發(fā)生LSIL和HSIL的風(fēng)險(xiǎn)均增加(LSIL：HR=2.33，95%CI為1.58～3.44，HSIL：HR=1.95，95%CI為1.43～2.65)[12]。但來自丹麥的一項(xiàng)研究表明，SLE患者的總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)較普通人增加(SIR=1.6，95%CI為1.2～2.0)，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)反而降低(SIR=0.6，95%CI為0.1～4.5)[13]。因此考慮SLE患者發(fā)生SIL的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高，但宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)是否增加存在爭(zhēng)議。

美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)20282例SLE患者的隊(duì)列研究表明，與使用羥氯喹(HCQ)治療相比，使用免疫抑制劑治療的患者發(fā)生SIL或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)高1.4倍[14]。

2 RA與宮頸病變

RA是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊。耘远喟l(fā)，病理表現(xiàn)為滑膜炎并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制目前尚未明了，許多證據(jù)顯示感染可能是RA發(fā)病的重要誘因[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，RA組患者抗HPV16抗體的陽性率為20.1%(29例)，健康對(duì)照組陽性率為16%(25例)，提示RA患者HPV感染率較高，但兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。還有研究顯示，RA患者抗瓜氨酸化HPV的抗體明顯升高，提示HPV感染可能與RA發(fā)病相關(guān)[16]。

中國(guó)一項(xiàng)基于多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者發(fā)生宮頸癌及癌前病變的危險(xiǎn)比為1.49(95%CI為1.11～2.00)[8]，提示RA患者宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)增加。Wadstrom等[17]比較了RA患者與普通人群的宮頸癌和SIL風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生LSIL和HSIL的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了40%和50%，但罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著增加(HR=1.09，95%CI為0.71～1.65)。另一研究分析英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)生物治療登記庫(BSRBR-RA)中12785例患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)HSIL的風(fēng)險(xiǎn)差異較低，而LSIL的風(fēng)險(xiǎn)差異較高，且并不受生物DMARDs治療的影響[18]。也有研究顯示，使用生物DMARDs治療的RA患者發(fā)生SIL的風(fēng)險(xiǎn)較未接受的患者增加了1.3倍，但數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。Wadstrom等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與未接受過生物學(xué)治療的RA患者(34984例)相比，服用TNF抑制劑治療RA的女性(9629例)患HSIL的風(fēng)險(xiǎn)高1.4倍，宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍。其另一研究也有類似結(jié)論：與未使用DMARDs的患者相比，接受TNF-α抑制劑治療的RA女性患者宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=2.10，95%CI為1.04～4.23)[17]。上述文獻(xiàn)提示，RA患者罹患LSIL風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加，但罹患HSIL、宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是否增加存在爭(zhēng)議。

此外，既往研究認(rèn)為RA患者罹患HSIL和宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)低于SLE患者，但研究可能受到了規(guī)模、疾病嚴(yán)重程度或免疫抑制劑暴露程度的影響[21]。

3 SS與宮頸病變

SS是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀[22]。

Cirpan等[23]通過宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查和HPV-DNA檢測(cè)評(píng)估，對(duì)比SS患者與對(duì)照組之間的差異。SS組中2例患者(6.1%)有可疑的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，SS組和對(duì)照組中各1例患者的HPV-DNA結(jié)果為陽性，比例分別為3%和1.5%。對(duì)照組中4例患者(6%)的陰道鏡檢查結(jié)果異常，SS組有1例患者(3%)記錄有病理結(jié)果。此外，SS患者中排尿困難和陰道干燥的患病率較高。宮頸涂片評(píng)估顯示，與對(duì)照組相比，SS組的炎癥和萎縮率更高(P=0.001)，這很可能是由于患者陰道干燥造成的。宮頸內(nèi)膜培養(yǎng)結(jié)果兩組無差異[24]。

4 其 他

4.1 炎性腸病 IBD患者的HPV16/18感染率和SIL患病率顯著高于對(duì)照組(P<0.001)[25]。針對(duì)潛在混雜因素調(diào)整的多變量HR在IBD組中為1.07(95%CI為0.79～1.45)，在銀屑病中為0.96(95%CI為0.73～1.27)。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，使用全身性免疫抑制藥物或類固醇類藥物可能會(huì)增加IBD的風(fēng)險(xiǎn)，但該結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

4.2 銀屑病 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在所有不同年齡組中，HPV組的銀屑病風(fēng)險(xiǎn)均高于對(duì)照組，調(diào)整后的危險(xiǎn)比為1.177(95%CI為1.010～1.373)，提示HPV感染人群發(fā)生銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)較高[26]。此外，Barbieri等[27]開展的研究發(fā)現(xiàn)，與沒有銀屑病的普通人群相比，使用生物制劑的銀屑病患者宮頸癌檢出率更高(aHR=1.09，95%CI為1.02～1.16)。

5 預(yù) 防

5.1 HPV疫苗 HPV疫苗是目前預(yù)防由HPV感染所導(dǎo)致的宮頸病變最有效的一級(jí)預(yù)防手段。HPV疫苗主要誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生中和性抗體，通過預(yù)防初次HPV感染和減少持續(xù)性HPV感染來阻斷宮頸病變的發(fā)生和發(fā)展。目前已有3種HPV疫苗獲批上市，分別為2價(jià)(針對(duì)HPV16、18型)、4價(jià)(針對(duì)HPV6、11、16、18型)和9價(jià)(針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型)。HPV疫苗在預(yù)防HPV型別相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)中顯示出87.3%～100.0%的保護(hù)效力[28]。自HPV疫苗引入以來，人群罹患宮頸癌的比率每年下降1%～1.9%[2]。

由于SID患者免疫功能紊亂，故其對(duì)HPV疫苗的免疫應(yīng)答可能受損。相關(guān)研究證實(shí)，在免疫抑制的患者(包括SLE患者和移植患者)中，HPV疫苗誘導(dǎo)的HPV抗體水平降低[21]。Mok等[29]研究顯示，18～35歲SLE女性患者接種四價(jià)HPV疫苗后，疫苗相關(guān)型別的抗體應(yīng)答率可達(dá)76%～95%。同時(shí)與健康人群接種HPV疫苗后的免疫原性和安全性對(duì)比，結(jié)果顯示兩組接種HPV疫苗后7個(gè)月和12個(gè)月的疫苗型HPV抗體滴度相當(dāng)，兩組觀察到的不良事件也無顯著差異，表明HPV疫苗在SLE穩(wěn)定期患者中的耐受性良好，也具有較好的免疫應(yīng)答與免疫原性。Mok等[30]后續(xù)追蹤報(bào)道，SLE女性患者接種4價(jià)HPV疫苗后5年，即使其抗HPV6和HPV16的抗體滴度較對(duì)照組顯著降低，但仍有高比例(84%～96%)的SLE患者維持免疫原性。因此積極推薦SID患者接種HPV疫苗，以期達(dá)到一級(jí)預(yù)防的作用。

5.2 宮頸癌篩查 無論是否接受免疫抑制劑治療的SLE女性患者以及接受免疫抑制劑治療的RA女性患者的宮頸癌及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)均高于一般人群，應(yīng)遵循針對(duì)HIV感染女性的宮頸癌篩查指南。未接受免疫抑制劑治療的RA女性應(yīng)遵循針對(duì)一般人群的指南進(jìn)行宮頸癌篩查[21]。對(duì)于所有接受免疫抑制劑治療的SLE患者和RA患者：如果年齡小于30歲，建議進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查；首選聯(lián)合檢查(HPV與細(xì)胞學(xué)檢查)，但如果年齡大于或等于30歲，則可以接受細(xì)胞學(xué)檢查；如果僅使用細(xì)胞學(xué)，則應(yīng)每年進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查；如果連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常，則每3年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)檢查；如果使用聯(lián)合檢查，則應(yīng)對(duì)細(xì)胞學(xué)和HPV進(jìn)行基線聯(lián)合檢查；如果細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常且HPV陰性，則可以每3年進(jìn)行一次聯(lián)合檢查；如果在21歲之前接受免疫抑制劑治療，則應(yīng)在首次性生活后的1年內(nèi)開始篩查；終生(65歲以上)繼續(xù)篩查。盡管HPV疫苗可有效預(yù)防HPV感染，降低宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)，但接種HPV疫苗后仍應(yīng)進(jìn)行宮頸癌篩查。

6 小 結(jié)

多項(xiàng)國(guó)際性研究和meta分析表明，系統(tǒng)免疫性疾病患者發(fā)生宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增高，使用生物制劑的患者的患病風(fēng)險(xiǎn)可能進(jìn)一步增加。由于持續(xù)性HPV感染是宮頸病變的主要病因，應(yīng)積極預(yù)防HPV感染，積極推薦接種HPV疫苗，以期望達(dá)到一級(jí)預(yù)防的作用。但HPV疫苗接種并不能替代常規(guī)宮頸癌篩查，且應(yīng)用生物制劑治療的系統(tǒng)免疫性疾病患者應(yīng)進(jìn)行更高級(jí)別的宮頸癌篩查。