經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)后肝性腦病研究進(jìn)展

楊 凱，張學(xué)賢，趙 衛(wèi)，王 飛，陸 孜，馮超凡，熊 峰

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）已在臨床上大規(guī)模開(kāi)展，對(duì)治療肝硬化門(mén)靜脈高壓所致并發(fā)癥效果顯著，但術(shù)后往往發(fā)生并發(fā)癥，其中肝功能損傷和門(mén)體分流所致腦功能生化紊亂引起的神經(jīng)心理綜合征肝性腦?。℉E）最為兇險(xiǎn)并呈多發(fā)［1-2］。Vozzo等［3］報(bào)道對(duì)566例患者TIPS術(shù)后30 d再次入院原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)近50%患者因HE再入院。因此明確HE發(fā)生發(fā)展、術(shù)前相關(guān)危險(xiǎn)因素以及治療方式，顯得尤為重要。本文就此進(jìn)行綜述。

1 TIPS術(shù)后HE發(fā)生機(jī)制

TIPS術(shù)后HE發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前有許多學(xué)說(shuō)予以解釋?zhuān)J(rèn)為它是各個(gè)方面因素共同作用的結(jié)果［4］。目前可以明確，TIPS術(shù)后HE發(fā)生與氨代謝相關(guān)。結(jié)腸內(nèi)黏膜酶和腸腔內(nèi)菌落促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，生成氨經(jīng)重吸收進(jìn)入門(mén)靜脈，正常情況下這些氨通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肝細(xì)胞，氨在肝細(xì)胞內(nèi)通過(guò)尿素循環(huán)代謝為尿素排出體外。TIPS術(shù)后門(mén)體分流道建立，使來(lái)自門(mén)靜脈的高血氨血液直接進(jìn)入體循環(huán)，部分進(jìn)入肝細(xì)胞，但肝灌注減少，肝細(xì)胞受到損傷。血氨濃度過(guò)高，氨可通過(guò)血腦屏障，為了維持血腦屏障，氨在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，谷氨酰胺濃度增加使星形膠質(zhì)細(xì)胞破壞，功能發(fā)生障礙。谷氨酰胺又起滲透作用，增加腦容量。氨也是導(dǎo)致興奮性神經(jīng)傳遞減少的多種神經(jīng)毒性物質(zhì)之一［5-6］。

2 HE分型和分級(jí)

目前臨床上HE分型仍參考1998年第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的HE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。TIPS術(shù)后HE為C型［7］，定義為肝硬化相關(guān)HE，伴門(mén)靜脈高壓或門(mén)體循環(huán)分流［8］。HE分級(jí)仍采用West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，目前在原0～4級(jí)基礎(chǔ)上，將認(rèn)知功能正常而神經(jīng)心理學(xué)或生理學(xué)異常的輕微型HE（MHE）納入其中。MHE和0級(jí)、1級(jí)HE統(tǒng)稱(chēng)為隱匿性HE（CHE），2～4級(jí)HE稱(chēng)為顯性HE（OHE）［9］。

3 HE危險(xiǎn)因素

TIPS術(shù)后HE高發(fā)且預(yù)后較差。國(guó)內(nèi)外許多研究均通過(guò)分析TIPS術(shù)前危險(xiǎn)因素嚴(yán)格把控手術(shù)指征，以期減少術(shù)后HE發(fā)生。多項(xiàng)研究表明TIPS術(shù)前患者年齡、HE病史、肝功能評(píng)分、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分以及支架類(lèi)型（覆膜支架/裸支架）、自發(fā)性分流、支架直徑等，均為術(shù)后HE發(fā)生的危險(xiǎn)因素［10-12］。一項(xiàng)納入30項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，單因素、多因素分析眾多研究中顯著性變量分別有18、14個(gè)，其中最有力的3個(gè)預(yù)測(cè)因子是年齡、術(shù)前HE和Child-Pugh評(píng)分［13］。近期一些研究也報(bào)道了新的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.1 穿刺點(diǎn)選擇

理論上，門(mén)靜脈左支血液來(lái)自脾靜脈，血氨較低，右支則相反，為富血氨血。門(mén)靜脈左支靶向穿刺分流主要來(lái)自脾靜脈血，減少來(lái)自腸道的高血氨血流，可能會(huì)減少HE發(fā)生。Luo等［14］報(bào)道對(duì)1 244例患者分組對(duì)比分析建立門(mén)靜脈左支和門(mén)靜脈右支通路，結(jié)果表明TIPS術(shù)中對(duì)肝內(nèi)門(mén)靜脈左支靶向穿刺可降低術(shù)后HE風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性分析將171例患者按照不同穿刺點(diǎn)分為肝內(nèi)門(mén)靜脈分叉處（A組）、門(mén)靜脈右支（B組）、門(mén)靜脈左支（C組），結(jié)果顯示3組間生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但C組術(shù)后HE發(fā)病率均較A、B組低［15］，提示TIPS術(shù)中選擇門(mén)靜脈左支穿刺分流，可減少術(shù)后HE發(fā)生。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療胃炎和胃潰瘍等。越來(lái)越多研究證據(jù)表明TIPS術(shù)前PPI應(yīng)用與術(shù)后HE發(fā)生有關(guān)。Sturm等［16］研究發(fā)現(xiàn)PPI可影響腸道微生物群組成，導(dǎo)致多樣性減少和細(xì)菌分類(lèi)改變。PPI治療引起機(jī)體失調(diào)可能是HE發(fā)病的決定性因素，尤其是TIPS術(shù)后，且其影響與應(yīng)用劑量呈正相關(guān)［17］。一項(xiàng)meta分析也支 持 這 一 觀點(diǎn)［18］。

3.3 肌肉狀況

骨骼肌減少癥常見(jiàn)于老年患者，在肝硬化患者中也多見(jiàn)，其特征是肌肉質(zhì)量、力量和身體機(jī)能下降，而骨骼肌有平衡氨的作用，肌肉減少一定程度上增加了血氨［19-20］。已有研究顯示肌少癥為T(mén)IPS術(shù)后HE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Bhanji等［21］研究報(bào)道通過(guò)CT掃描評(píng)估患者肌肉數(shù)量和質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后肌少癥與HE發(fā)生率較高有關(guān)。為了進(jìn)一步證明這一觀點(diǎn)，一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究1 795例患者meta分析結(jié)果表明，肌少癥與HE呈正相關(guān)（OR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［22］。

3.4 糖尿病

糖尿病與TIPS術(shù)后HE發(fā)展相關(guān)。但目前尚不完全了解糖尿病與TIPS術(shù)后HE發(fā)生增加之間確切的生物學(xué)機(jī)制。Yin等［23］回顧性分析436例肝硬化行TIPS術(shù)患者，結(jié)果顯示伴發(fā)糖尿病患者HE發(fā)生率與非糖尿病患者相比更高（44.7%比25.1%，P＜0.000 1），logistic回歸分析表明伴糖尿病和年齡均是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 TIPS術(shù)后HE治療

TIPS術(shù)后HE治療在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)，去除誘因。由于TIPS術(shù)后HE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要多種治療方式同時(shí)施行，發(fā)病初期以?xún)?nèi)科治療為主。由于TIPS術(shù)后HE發(fā)病與高血氨有關(guān)，治療策略主要是減少氨產(chǎn)生和積累，減少炎癥，控制腸道菌群。內(nèi)科治療對(duì)部分患者效果不佳，可進(jìn)一步惡化成為難治性HE。這時(shí)需要手術(shù)干預(yù)，通過(guò)分流道限流和分流道閉塞減少進(jìn)入體循環(huán)的富血氨血液。

4.1 內(nèi)科治療

內(nèi)科治療旨在減少氨的產(chǎn)生。乳果糖是一種不被吸收的二糖，現(xiàn)作為HE治療一線藥物，其在結(jié)腸代謝導(dǎo)致酸化有利于氨形成不可吸收的銨鹽，并對(duì)乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌生長(zhǎng)起促生作用；還具有導(dǎo)瀉作用，可縮短腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，從而使含氮廢物排泄增加，也會(huì)抑制腸道對(duì)谷氨酰胺吸收及其對(duì)氨的代謝。利福昔明常用于乳果糖替代或附加治療，以減少HE環(huán)境下炎癥和內(nèi)毒素血癥。有研究顯示乳果糖和利福昔明聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單純?nèi)楣侵委煟档土瞬∷缆剩?4］。苯甲酸鈉通過(guò)靜脈注射，可激活腎臟排泄氨消除途徑。苯甲酸鈉最終與甘氨酸發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)在肝臟、腎臟和大腦中形成氨的代謝途徑阻止甘氨酸降解［25］。一般在飲食方面要求嚴(yán)格控制蛋白。但有報(bào)道顯示常規(guī)飲食不會(huì)加重HE，而低蛋白飲食會(huì)導(dǎo)致骨骼肌蛋白分解，氨基酸增多，不過(guò)仍需更多研究佐證［19，22］。增加氨 的代謝，L-鳥(niǎo)氨酸-L-門(mén)冬氨酸可通過(guò)刺激肌谷氨酰胺合成酶活性增加尿素產(chǎn)量。支鏈氨基酸作為骨骼肌蛋白質(zhì)合成底物，可導(dǎo)致谷氨酰胺合成酶活性增加，從而支持谷氨酰胺形成和隨后的氨解毒。益生菌可降低pH，利于不產(chǎn)生脲酶細(xì)菌，減少氨生成、內(nèi)毒素血癥，從而減少炎癥和氧化應(yīng)激。減少腸道致病菌易位，防止全身性感染。還有多種藥物如精氨酸、谷氨酰胺、拉克替醇等，可用于HE治療。

4.2 手術(shù)干預(yù)

最早報(bào)道的手術(shù)干預(yù)方式為閉塞分流道。采用彈簧圈或可脫離球囊對(duì)分流道進(jìn)行閉塞［26］，使來(lái)自腸道高血氨血不再進(jìn)入體循環(huán)，患者HE癥狀逐漸緩解，但術(shù)后并發(fā)癥較嚴(yán)重，如術(shù)前腹水和出血癥狀復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。隨著醫(yī)學(xué)影像設(shè)備和手術(shù)器材發(fā)展進(jìn)步，有研究報(bào)道采用可控彈簧圈限制TIPS分流道血流治療HE。李巖等［27］報(bào)道對(duì)5例內(nèi)科治療無(wú)效的TIPS術(shù)后HE患者行可控彈簧圈不完全栓塞限流，術(shù)后1例完全好轉(zhuǎn)，2例限流后仍復(fù)發(fā)，再次限流癥狀消失；認(rèn)為可控彈簧圈限制分流道血流治療TIPS術(shù)后難治性HE安全可靠，但需注意患者術(shù)前癥狀可能復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道將分流道限流方式歸納為3種類(lèi)型［26］：①采用球囊或球囊擴(kuò)張支架使分流道呈現(xiàn)中間細(xì)兩端寬的“沙漏狀”，以限制分流道流量；②用縫合線將支架中央部縫合縮窄；③球囊平行置于分流道支架壁與外部支架壁之間，壓迫分流道變窄。但這些方式所形成的空腔需用填塞物填塞，臨床上難以實(shí)施。還有一些研究結(jié)果已證實(shí)分流道限流術(shù)治療難治性HE的價(jià)值［28-29］。何創(chuàng)業(yè)等［30］報(bào)道對(duì)11例TIPS術(shù)后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HE患者行分流道限流術(shù)，通過(guò)選擇合適規(guī)格支架、體外先用手術(shù)縫合線環(huán)繞處理支架外壁、體內(nèi)釋放的療效顯著，結(jié)果8例獲得有效緩解。褚建國(guó)等［31］報(bào)道也取得了令人滿(mǎn)意的療效，認(rèn)為限流支架治療TIPS術(shù)后HE安全有效。

以上干預(yù)效果不佳患者，可接受人工肝治療。人工肝通過(guò)置換血漿暫時(shí)承擔(dān)肝臟部分解毒功能，可有效去除代謝廢物，改善機(jī)體代謝水平，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［32］。最終可進(jìn)行肝移植治療。肝移植是危重癥肝病唯一有效的根治手段［33］。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著支架材料改進(jìn)，TIPS術(shù)后分流道通暢問(wèn)題已有改善。但術(shù)后HE仍有發(fā)生，因此術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格把控手術(shù)指征。目前對(duì)HE危險(xiǎn)因素研究較多，術(shù)前綜合考慮相關(guān)危險(xiǎn)因素，做好分流道選擇與手術(shù)方案制定并于術(shù)中嚴(yán)格執(zhí)行，有助于減少術(shù)后HE發(fā)生。TIPS術(shù)后HE治療包括內(nèi)科治療和手術(shù)干預(yù)，對(duì)于兩者療效均不顯著患者可予人工肝過(guò)渡治療，最終為肝移植術(shù)。肝移植供體有限，TIPS術(shù)后HE尤其是難治性HE治療有待進(jìn)一步研究。