乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌臨床研究進展

吳文博，段國辰

0 引言

在我國，女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率已分別上升到女性癌癥的第一位和第六位[1]。女性肺癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位。乳腺癌的發(fā)病率雖逐年升高，但其預后相對較好，患者生存期的延長會潛在地增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風險[2-3]。近些年來臨床上乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的患者越來越多，易被誤診為乳腺癌合并肺轉移，從而影響后續(xù)臨床治療和管理。而且當?shù)诙l(fā)癌為肺癌時，第一原發(fā)癌以乳腺癌最多見[4]，因此乳腺癌和肺癌的發(fā)生發(fā)展可能有著密切關系，本文將對以乳腺癌為首發(fā)癌的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌的流行病學、臨床病理特征、診療等方面的研究進展作一綜述，以期為臨床實踐及研究提供參考。

1 復合癌概念

復合癌又稱多原發(fā)癌（multiple primary cancer,MPC）、多原發(fā)腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMTs）。目前對復合癌廣泛采用的定義標準是1932年Warren和Gates提出的：（1）獨立起源的惡性腫瘤，排除轉移可能；（2）各種癌部位之間具有一定的距離，間隔最少2 cm以上；（3）兩種癌治療周期間隔1年以內(nèi)為同時性復合癌，間隔1年以上叫異時性復合癌[5-6]。

隨著現(xiàn)代腫瘤診治的進展，MPC發(fā)病率呈上升趨勢，逐漸成為臨床研究的熱點。有研究表明一種癌癥的發(fā)生會增加發(fā)現(xiàn)另一種癌癥的概率[7-8]。國外報道了MPC的發(fā)病率為2%～17%[9]，而國內(nèi)報道為0.84%～1.31%[10]。有文獻資料顯示，乳腺癌患者將來發(fā)生原發(fā)性肺癌的概率增高，其患第二原發(fā)癌的概率較正常人群高17%，而且第二原發(fā)癌的部位和惡性程度是影響預后的主要因素[11-13]。

2 乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌流行病學特征

多原發(fā)癌是比較罕見的，其中大多數(shù)屬于異時性多原發(fā)癌，同時發(fā)生的多原發(fā)癌實屬少見[14]。2000年1月至2015年12月天津腫瘤醫(yī)院手術和臨床病理診斷為乳腺癌合并肺癌128例雙原發(fā)癌患者資料發(fā)現(xiàn)，乳腺癌作為第一原發(fā)癌合并肺癌113例（88.28%），肺癌作為第一原發(fā)癌合并乳腺癌15例（11.72%），提示乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌的發(fā)生率遠比肺癌首發(fā)的雙原發(fā)肺癌和乳腺癌的發(fā)生率要高[15]。有臨床研究表明，乳腺癌發(fā)病后出現(xiàn)第二原發(fā)癌的中位年齡在55歲左右，其中位間隔時間為48月左右[15-17]。根據(jù)一項包含多中心臨床研究數(shù)據(jù)結果表明，乳腺癌發(fā)病后繼發(fā)肺癌的中位年齡為50～59歲，中位間隔時間為43～60月[18]，與上述數(shù)據(jù)一致，提示包括肺癌在內(nèi)的第二原發(fā)癌多出現(xiàn)在首發(fā)乳腺癌之后的第4年左右。Shoji等[19]對1 066例乳腺癌手術切除患者和666例肺癌手術切除患者進行了調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肺癌傾向于在乳腺癌手術后3年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。因此乳腺癌術后的隨訪有助于早期肺癌的檢測，尤其在乳腺癌術后3～4年，一定要嚴格監(jiān)測肺部情況。

研究表明，有腫瘤家族史、吸煙史及放射暴露史的患者，會增加MPC的發(fā)生[20-22]。賈玉峰[23]對202例乳腺癌合并肺癌患者進行臨床特征比較研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌肺癌雙原發(fā)癌的患者比乳腺癌肺內(nèi)轉移患者的年齡偏大、腫瘤偏小、放療比例更多。賀科文等[24]在乳腺癌合并原發(fā)性肺癌與乳腺癌肺轉移患者的臨床病理特征分析中也提示，乳腺癌患者的發(fā)病年齡偏大和有放療史是原發(fā)肺癌的危險因素。以上可說明，乳腺癌患者的年齡、放療史、吸煙史、家族腫瘤史及乳腺腫瘤大小均對包括肺癌在內(nèi)第二原發(fā)癌有一定的影響。因此，乳腺癌患者如具有上述危險因素中的一項或多項，則再發(fā)肺癌時更傾向于原發(fā)腫瘤。

3 乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌患者的臨床病理特征

有文獻[24-27]提示，患者的年齡較大（＞50歲），肺部CT征象：磨玻璃影、毛刺征、支氣管征、空泡征、胸膜凹陷癥時傾向于原發(fā)性肺癌；乳腺癌術后1～3年，肺部CT征象：兩肺多發(fā)實性結節(jié)、分布在肺外周、其他實質臟器檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)結節(jié)病灶傾向于肺轉移癌。臨床上乳腺原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結是否陽性、臨床分期、分子分型、激素受體、Ki-67、P53、手術方式、化療、是否內(nèi)分泌治療、CA125、CA153、CEA為乳腺癌肺轉移的危險因素。研究[24,28]指出，在乳腺癌首發(fā)的MPC患者中，第一原發(fā)乳腺癌的TNM分期（以Ⅱ期為主）及Luminal B型患者易再發(fā)其他惡性腫瘤，而且多原發(fā)腫瘤的乳腺癌患者預后取決于第二原發(fā)腫瘤的類型及惡性程度。王子祥[29]回顧性研究分析20 909例乳腺癌再發(fā)第二腫瘤患者的臨床病理特征提示，TNM分期為Ⅱ期的乳腺癌患者，第二腫瘤發(fā)生風險高于Ⅲ期和Ⅳ期的患者。何蘊藉等[18]對乳腺癌繼發(fā)肺癌的流行病學與臨床病理特征分析也提示，臨床分期為Ⅱ期的乳腺癌患者易發(fā)生肺癌，在乳腺癌、肺癌的雙原發(fā)癌中，乳腺癌分子分型Luminal B型占比最高，而且乳腺癌發(fā)病后繼發(fā)同側原發(fā)性肺癌的比例高達60%左右，肺癌病理類型主要以腺癌為主，因此，提示在診斷為乳腺癌后隨訪的過程中，需密切關注乳腺癌同側出現(xiàn)的肺部結節(jié)。Liu等[30]報道了一例52歲的乳腺癌女性患者術前查胸部CT時，發(fā)現(xiàn)右肺上葉尖段結節(jié)，直徑約2.1 cm，患者接受了右乳房切除，然后在胸腔鏡下楔形切除了右肺結節(jié)，最后病理證實為肺腺癌。Takahashi等[31]報道了一例75歲的乳腺癌肺癌同期雙原發(fā)患者，病變均位于右側。還有研究報道一例65歲的女性患者為乳腺、肺、甲狀腺同時性三原發(fā)癌，其中乳腺和肺的病變均位于左側[32]。

莊竣皓[15]研究中的128例乳腺、肺雙原發(fā)癌（包含15例以肺癌首發(fā)）病理結果顯示:乳腺浸潤性導管癌121例（占比高達94.5%），其中合并肺腺癌105例，合并其他類型癌依次為肺鱗癌、非小細胞肺癌及肺癌肉瘤；乳腺導管內(nèi)癌4例合并肺腺癌；乳腺黏液癌伴印戒細胞分化合并肺浸潤性腺癌3例，提示乳腺、肺雙原發(fā)癌時乳腺浸潤性導管癌并發(fā)肺腺癌占比較高。Liu等[30]報道的1例52歲乳腺癌女性患者，術前查胸部CT發(fā)現(xiàn)同側肺結節(jié)，先后行右乳房切除及肺結節(jié)楔形切除術，病理證實右乳腺浸潤性導管癌及右肺上葉原發(fā)性肺腺癌的發(fā)生。因此當患者首發(fā)乳腺癌病理結果為乳腺浸潤性導管癌時，一定要密切關注第二原發(fā)癌肺腺癌出現(xiàn)的可能。

4 乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌的診斷

當乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)肺部病變時，定性診斷對患者治療和預后至關重要，而在乳腺癌首發(fā)的患者中，第二原發(fā)肺癌以腺癌最多見，其形態(tài)與乳腺癌肺轉移極為相似，因此對其鑒別難度較大。從上述流行病學的角度出發(fā)，可初步預測肺部病變?yōu)樵l(fā)還是來源于乳腺癌轉移。有文獻從影像學的角度分析，對肺部病變的來源也有一定的判斷價值，王升平等[25]回顧性研究116例乳腺癌患者肺內(nèi)孤立性結節(jié)的CT征象，提示實性成份體積比＜24%、有毛刺征和支氣管充氣征等征象時多為原發(fā)性肺癌。郭斯明[26]利用高分辨率CT回顧性分析95例乳腺癌伴有孤立性肺部病變患者的胸部圖像，發(fā)現(xiàn)伴有磨玻璃影、毛刺征、支氣管充氣征、空泡征、密度不均及胸膜凹陷征時更傾向于原發(fā)性肺癌。而對于兩肺多發(fā)實性結節(jié)、分布在肺外周、其他實質臟器檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)結節(jié)病灶傾向于肺轉移癌。

梁春燕[27]對1 370例乳腺癌患者術后追蹤研究發(fā)現(xiàn)，有112例發(fā)生肺轉移，多發(fā)生在術后1～3年，利用單因素分析和多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)乳腺癌腫瘤直徑＞2 cm、腋窩淋巴結陽性、Ki-67高表達、P53陽性、血清CA153和CA125升高的患者發(fā)生肺轉移概率明顯增加。蔣雪梅等[33]對140例原發(fā)肺腺癌及48例乳腺癌肺轉移患者標本采用免疫組織化學法檢測發(fā)現(xiàn)，在肺原發(fā)腺癌中天冬氨酸蛋白酶（Napsin A）、肺泡表面活性蛋白（SP-A）呈強陽性表達而在乳腺癌肺轉移患者中呈陰性表達。雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）在乳腺癌肺轉移患者中的表達顯著高于肺原發(fā)性腺癌患者，因此Napsin A、SP-A、ER和PR有助于鑒別轉移性乳腺癌和肺原發(fā)性腺癌。此外，氣管鏡檢查、影像診斷聯(lián)合穿刺活檢、胸腔鏡微創(chuàng)活檢和手術對肺部占位的定性診斷以及判斷原發(fā)性肺癌或轉移性肺癌有著極高的臨床價值；對于任何類型的腫瘤，在臨床工作中，病理結果才是確診的金標準，一般新發(fā)腫瘤常規(guī)病理與第一原發(fā)乳腺癌病理作對照，即可明確診斷，還有一部分需進一步加做免疫組織化學及腫瘤標志物檢查后才能明確診斷。從病理分子學免疫組織化學水平來講，表皮生長因子受體（EGFR）在乳腺癌中突變十分罕見[34]，TTF-1是一種調(diào)節(jié)甲狀腺和肺特異基因表達的蛋白，主要表達于甲狀腺和肺上皮細胞中，在腦組織也有部分表達，乳腺癌組織中不表達[35]。因此，若患者發(fā)生EGFR突變或（和）TTF-1表達陽性時，該患者肺癌可被判斷為原發(fā)性肺癌。

有文獻報道1例66歲女性患者，發(fā)現(xiàn)右乳腫塊后行胸部X線提示右肺中葉結節(jié)，多科會診后，先后行右側腋窩前哨淋巴結活檢、右側乳腺癌改良根治術、胸腔鏡右中上肺楔形切除術等，右乳腫塊術后病理檢查結果示乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級；右肺中葉結節(jié)術后病理檢查結果示右肺腺癌，免疫組織化學結果示EGFR（+），提示乳腺癌肺癌雙原發(fā)[36]。婁成等[37]報道了1例45歲女性患者，雙側乳腺占位伴脹痛，行手術治療，病理提示左乳浸潤性導管癌Ⅱ級，未見脈管侵犯。半年后行胸部CT提示：右上肺不規(guī)則結節(jié)，伴空洞及點狀鈣化。因PET-CT提示右肺結節(jié)、右肺門及縱隔淋巴結高代謝，考慮患者肺部腫瘤分期較晚，遂行肺部腫塊穿刺活檢，病理提示：右肺浸潤性腺癌，免疫組織化學檢測：TTF-1(+)、EGFR第21外顯子L858R突變，提示均為原發(fā)性腫瘤。Jin等[38]報道了一例57歲女性患者，其乳腺癌和兩側肺腺癌均行手術切除。乳腺癌腫瘤組織的EGFR基因分析未發(fā)現(xiàn)突變。雙肺下葉肺腺癌均存在EGFR基因突變：左側病變L858R點突變位于第21外顯子，右側病變?nèi)笔蛔兾挥诘?9外顯子，EGFR突變提示該患者乳腺癌肺癌為雙原發(fā)癌。龐麗俊等[39]報道了一例52歲女性患者，行乳腺癌根治術，術后行放化療，時隔10年后，發(fā)現(xiàn)肺門、縱隔及胸膜等多發(fā)占位性病變。行多處肺穿刺活檢，結果顯示一處為EGFR第19外顯子突變型，另一處為野生型，提示肺部為原發(fā)性腫瘤。以上說明EGFR及TTF-1基因可作為評估肺原發(fā)癌的依據(jù)，同時從后兩個報道的案例中提示患者不僅存在雙原發(fā)腫瘤，而且肺癌也存在腫瘤異質性（EGFR基因突變類型不同），因此臨床實際治療中應該注意此類問題，以便對患者制訂個體化治療方案。

5 乳腺癌首發(fā)的雙原發(fā)乳腺癌和肺癌的治療

文獻報道乳腺癌首發(fā)的乳腺、肺雙原發(fā)癌患者較肺癌首發(fā)的雙原發(fā)癌患者預后好，異時性雙原發(fā)癌患者發(fā)生率較同時性雙原發(fā)癌患者高且預后好[15]。目前，在多原發(fā)癌治療方案的選擇方面尚無統(tǒng)一標準，多數(shù)文獻較為一致的是，無論是同時性多原發(fā)癌還是異時性多原發(fā)癌患者，一般來說，先處理對患者生命威脅大、惡性程度高的腫瘤，盡可能地同時或先后完整地切除病灶，若病灶無法切除，則可以考慮應用免疫治療、化療、靶向治療等綜合手段治療[10,40]。

因此，對于乳腺、肺雙原發(fā)癌的治療，應綜合考慮生長部位、腫瘤類型、進展情況及患者的一般情況，若患者身體能耐受，建議同時行乳腺癌和肺癌手術治療，患者不能完全耐受，可先取病理證實，優(yōu)先切除惡性程度高、對患者生命威脅大的一方，再根據(jù)患者身體情況擇期行另一部位手術切除；患者完全不能耐受，需結合實際情況進行多學科綜合診療，確定最佳方案。對于乳腺癌首發(fā)的異時性乳腺、肺雙原發(fā)癌患者的治療，則第二原發(fā)肺癌治療的關鍵在于其是否能夠早期發(fā)現(xiàn)并及時制定合理的治療方案。若患者全身狀態(tài)能夠耐受手術，參照肺癌NCCN指南，均首選根治性手術切除（楔形切除、段及亞段切除、葉切除）肺部病變及清掃或采樣相應的淋巴結，若腫瘤已廣泛轉移或患者全身狀態(tài)較差，則應考慮姑息手術治療或非手術療法為主。此外，放化療、靶向治療、免疫治療及中醫(yī)治療等對腫瘤復發(fā)均具有一定的抑制作用[41]。值得一提的是在前面提到的肺癌EGFR突變，亞裔人群NSCLC患者EGFR基因突變的陽性率約40%，而我國的肺腺癌EGFR基因突變的陽性率高達50%左右[42-44]。在NSCLC患者中，最常見的EGFR基因突變是外顯子19缺失突變19DEL和外顯子21點突變（L858R突變），這兩種突變都可以激活酪氨酸激酶域，且均與EGFR-TKIs的敏感度有關，肺癌的靶向藥物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、達克替尼（Dacomitinib）、阿法替尼（Afatinib）和奧西替尼（Osimertinib）等有很好的療效[45]。

6 小結與展望

新冠疫情下CT篩查的廣泛應用，使許多肺結節(jié)被發(fā)現(xiàn)，應按照肺結節(jié)診治共識[46]處理，尤其對于已經(jīng)確診的乳腺癌及術后患者，當發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)時，首先考慮是肺轉移癌還是原發(fā)性肺癌、肺良性非腫瘤性疾病，要避免遺漏肺轉移癌和原發(fā)早期肺癌，也不要過度診斷、過度應用胸腔鏡肺結節(jié)活檢，從而減少患者創(chuàng)傷和經(jīng)濟負擔。

乳腺癌首發(fā)的乳腺、肺雙原發(fā)癌的發(fā)病與多種因素相關，應做到對疾病的一級預防，即病因預防，如及早戒煙、養(yǎng)成并保持良好的生活習慣；同時也應加強并重視二級預防，即對于有腫瘤家族病史的患者，更應該意識到體檢的重要性，既要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，更要注意乳腺癌術后原發(fā)性肺癌易因檢查不完善而誤診為轉移癌，從而延誤治療的最佳時機。當乳腺癌術后患者檢查發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)時，考慮肺部病變可能是轉移癌、原發(fā)性肺癌或肺良性非腫瘤性疾病，首先應注意患者的年齡、家族腫瘤史、既往有無放療史及吸煙史等，還要注意肺部病變與原發(fā)乳腺癌的位置關系以及結合影像學特點和包括腫瘤標志物在內(nèi)的實驗室檢查，這些因素雖然不能確定新發(fā)腫瘤是否為原發(fā)，但至少在確診前有一個更好的預測傾向，此外需追蹤患者的原發(fā)乳腺癌的病理結果（注重TNM分期及Luminal分型），選取合適的手段（氣管鏡檢查、穿刺活檢、胸腔鏡或縱隔鏡手術等）獲取肺部病變的標本，注重常規(guī)病理與第一原發(fā)癌病理對照，如不能加以區(qū)分，還應進一步行免疫組織化學染色（基因組比較分析），尤其注重EGFR基因的特殊地位，EGFR基因突變分析不僅能為原發(fā)性肺癌的診斷提供可靠的重要信息，同時也為原發(fā)性肺癌的治療提供強有力的依據(jù)。原發(fā)性肺癌的處理原則及預后與轉移癌是截然不同的，一旦確定為原發(fā)性肺癌就應積極進行多學科領域共同會診，及時為患者制訂出具體的個體化針對性治療方案，才能讓患者獲得最有效的治療及預后。乳腺癌術后合并原發(fā)性肺癌以腺癌為主，提示乳腺癌與原發(fā)性肺癌之間存在某種克隆進化的聯(lián)系，但是具體機制不明，需要進一步進行高通量測序，以尋找到關鍵分子標志，從而進一步揭示乳腺癌合并原發(fā)性肺癌的分子機制。隨著對乳腺癌和肺癌雙原發(fā)癌研究的深入，期待有更明確的診療指南，從而制定早期干預策略，提高乳腺癌和肺癌雙原發(fā)癌患者的生活質量，延長生存期。