• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    褪黑素治療骨質(zhì)疏松的研究進展

    2021-03-27 13:11:37霍偉陶樹清
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:證實安慰劑骨細胞

    霍偉 陶樹清

    哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150000

    骨質(zhì)疏松是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的一種全身代謝性骨病(世界衛(wèi)生組織,1940)[1]。而在骨質(zhì)疏松患者中老年女性發(fā)病率明顯高于老年男性[2]。骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為骨量丟失、骨密度下降、骨顯微結(jié)構(gòu)的破壞,大大增加了骨折風險,已成為我國面臨的重要公共衛(wèi)生問題。

    褪黑素(Melatonin)于1958年由Aaron在牛的松果體中最先發(fā)現(xiàn)。它是哺乳動物和人類的松果體分泌的一種吲哚類激素(N-乙?;?5-甲基色胺)[3]。且還有研究報道褪黑素可能在骨髓及其他很多組織中合成[4]。褪黑素的合成和分泌具有晝夜節(jié)律,受到下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)對光線反應的調(diào)節(jié),在黃昏時上升并在凌晨2:00左右達到峰值[5]。由于分泌的晝夜節(jié)律性,褪黑激素的功能最初被確定為調(diào)節(jié)睡眠。近年來許多研究指出褪黑素還能參與骨代謝。傳統(tǒng)的抗骨質(zhì)疏松藥物長期服用存在一些副作用,如雷洛昔芬可能增加了深靜脈血栓形成的風險,還可能引起潮熱[6];狄諾賽麥(denosumab,DMAB)可能會引起濕疹、蜂窩織炎、頜骨壞死以及股骨的不典型骨折[7];而目前唯一的誘導成骨細胞促進骨合成的藥物特立帕肽需要反復注射,終身只能使用兩年,并有可能增加骨肉瘤的風險[8]。而褪黑素被證實幾乎沒有副作用[9],同時與其他抗骨質(zhì)疏松藥物相比具有經(jīng)濟效益,因此褪黑素有可能成為治療骨質(zhì)疏松的新方向。

    1 褪黑素影響骨代謝的機制

    褪黑素廣泛存在于動物、植物、真菌中[10],因此目前的研究涉及多個方面,包括人類、鼠、雞、羊等。目前認為褪黑激素可以通過多個途徑調(diào)節(jié)骨的代謝。它對成骨細胞和破骨細胞都有生物學作用[11]。它可以通過調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞來影響骨代謝。通過激活MT2受體、調(diào)節(jié)骨鈣蛋白和骨保護素、調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSC)從而促進成骨。同時褪黑素還可以通過下調(diào)NF-κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor-κB Ligand,RANKL),上調(diào)降鈣素分泌來抑制破骨細胞分化來抑制骨溶解,從而達到調(diào)節(jié)骨代謝的作用。

    1.1 褪黑素對成骨細胞的作用

    成骨細胞是源自間充質(zhì)干細胞的促進骨形成的細胞。在骨形成的過程中,褪黑素主要針對以下途徑來促進成骨。

    1.1.1褪黑素可以通過介導褪黑素受體和受體獨立作用的機制來預防骨降解并促進骨形成:褪黑素介導的大多數(shù)功能是通過褪黑素與褪黑素受體(melatonin receptor,MTR)偶聯(lián)而激活的。MT受體又分為MT1受體和MT2受體,均為G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor,GPCR)[12]。Sharan等[13]通過去除小鼠的MT2受體導致了骨量的丟失而不是去除了MT1受體的小鼠,證實了褪黑素主要通過MT2受體調(diào)節(jié)骨質(zhì)積聚。Maria等[11]證實褪黑素通過激活MT2受體與MEK1/2和MEK5偶聯(lián)來調(diào)節(jié)成骨細胞生成。Park等[14]證實褪黑素可以通過BMP/ERK/Wnt通路來增強向成骨細胞分化的能力。

    1.1.2褪黑素可以通過抗氧化作用及其他信號傳導通路調(diào)節(jié)BMMSC:BMMSC具有多潛能,在成年人中,骨髓間充質(zhì)干細胞主要在骨骼中分化為成骨細胞和脂肪細胞。但是,如果這種分化不平衡,則可能導致骨量減少。因此對BMMSC雙向分化的調(diào)控在控制骨質(zhì)疏松發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用[15]。BMMSC參與骨代謝的過程包含多種因素的參與。Jiang等[16]發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)尤其是BMP9在此起到重要作用,并通過實驗驗證了褪黑素增加了BMP9在小鼠成纖維細胞中的表達,并且二者可以協(xié)同促進AMPK和β-連環(huán)蛋白磷酸化,進而促進成骨分化。Chen等[17]發(fā)現(xiàn)褪黑素可以通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator type 1,SIRT1)介導使細胞內(nèi)的抗氧化酶水平明顯上調(diào),特別是超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2,SOD2)和谷胱甘肽過氧化物酶1(glutathione peroxidase,GPX1)。從而通過抗氧化來修復骨質(zhì)疏松大鼠的BMMSC,進一步促進成骨細胞分化,從而促進成骨。Dong等[18]的最新研究成果表明褪黑素處理上調(diào)了神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)和NPY受體Y1(neuropeptide Y receptor Y1,NPY1R)的表達,并促進了BMMSC的增殖和遷移;褪黑素通過NPY/NPY1R信號傳導促進BMMSC的成骨細胞分化能力。

    1.2 褪黑素對破骨細胞的作用

    破骨細胞是造血起源的唯一骨吸收細胞,在骨骼發(fā)育及受傷后生長中起著至關(guān)重要的作用。而破骨細胞的過度活化會增加骨吸收和骨質(zhì)的減少,從而導致骨質(zhì)疏松[19]。褪黑素可以通過以下途徑抑制破骨細胞功能,從而預防骨質(zhì)疏松。

    (1)作用于核因子-κB(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)受體活化因子配體。核因子-κB(RANK)是來自腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors,TNF)超家族的跨膜蛋白,在破骨細胞中起核心作用[20]。RANKL與破骨細胞前體表面的RANK結(jié)合,觸發(fā)破骨細胞生成[21]。褪黑素通過下調(diào)核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)介導的破骨細胞活化來抑制骨吸收[22]。Zhou等[23]最新的實驗成果證實了褪黑素通過MT2受體介導的核因子-κB(RANK)信號傳到途徑影響B(tài)MMSC介導的破骨細胞形成,并可能需要RANKL-RANK軸的參與。

    (2)降鈣素(Calcitonin)是一種破骨細胞抑制激素,降鈣素通過其受體(calcitonin receptor,CTR)對鈣穩(wěn)態(tài)起作用,因此對骨代謝的調(diào)節(jié)特別重要[24]。Nakano等[25]發(fā)現(xiàn)骨細胞中褪黑激素受體的表達和降鈣素的表達呈正相關(guān),并提出了通過褪黑素上調(diào)降鈣素分泌來抑制褪黑素對破骨細胞作用的新機制。

    2 動物實驗和人體試驗

    2.1 動物實驗

    Ostrowska等[26]通過對去勢骨質(zhì)疏松大鼠模型進行松果體切除術(shù)和(或)外源性褪黑素給藥進行干預,并監(jiān)測大鼠的骨代謝指標,證實褪黑素是去勢骨質(zhì)疏松大鼠模型骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑,可以起到提高骨量的結(jié)果。Uslu等[27]予以去勢大鼠褪黑素治療后,骨皮質(zhì)厚度顯著增加,證實可以增加去卵巢大鼠的骨密度。Chu等[28]分別對服用褪黑素前后的老年大鼠進行了顯微CT檢查,并且通過Elisa法檢測血清中的骨鈣素(osteocalcin,OCN)和堿性磷酸酶(bone alkaline phosphate,BAP)。發(fā)現(xiàn)褪黑素顯著增加了骨密度(bone mineral destiny,BMD)、骨體積/組織體積(bone volume/tissue Volume,BV/TV)、骨小梁數(shù)目(trabecular bone number,Tb.N)和骨小梁厚度(trabecular bone thickness,Tb.Th),并且降低了結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(structure model index,SMI)和骨小梁間隙(trabecular bone sparation,Tb.Sp);同時褪黑素還減少了老年大鼠尿液中鈣和磷的流失,增加了血清中BAP和OCN的水平,并增加了老年大鼠的骨形成率(bone formation rate,BFR)和骨礦化率(mineral apposition rate,MAR)。Zhang等[29]使用不同濃度的褪黑素治療糖尿病大鼠,并對其進行生物力學測量、骨組織切片染色和顯微CT觀察大鼠的骨骼結(jié)構(gòu),并使用免疫組化測定成骨細胞自噬的標志物水平,發(fā)現(xiàn)褪黑素改善了糖尿病大鼠的骨纖維結(jié)構(gòu),并且降低了成骨細胞的自噬水平,表明褪黑素可以通過降低骨細胞自噬水平延緩糖尿病引起的骨質(zhì)疏松。這些結(jié)果表明褪黑素在動物中有著良好的康骨質(zhì)疏松效果。

    2.2 人體試驗

    越來越多的人體試驗研究也證明使用褪黑素可以改善骨代謝,防止骨質(zhì)流失。Amstrup等[30]進行了一項雙盲隨機對照試驗,對81名絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女進行褪黑素治療。隨機分為:1 mg褪黑素組(n=20)、3 mg褪黑素組(n=20)和安慰劑組(n=41)。治療周期為1年,每晚服用一次。在1年治療后通過雙能X線吸收法、定量計算機斷層掃描(quantitative computed tomography,QCT)和高分辨率外周QCT(HR-pQCT)測量了BMD,與安慰劑相比,褪黑激素以劑量依賴性方式使股骨頸BMD增加1.4%(P<0.05),其中1 mg /d組的BMD增加0.5%(P=0.55),在3 mg/d組中,增加了2.3%(P<0.01)。在褪黑激素組中,在3 mg/d的劑量下,脛骨骨小梁厚度增加了2.2%(P=0.04),脊柱骨體積礦物質(zhì)密度(volumetric bone mineral destiny,vBMD)增加了3.6%(P=0.04)。證實了用褪黑素治療1年可增加股骨頸BMD的劑量依賴性,而大劑量褪黑素可增加脊柱vBMD。

    而在早期的一項為期較短的隨機對照試驗中,Kotlarczyk等[31]對18名絕經(jīng)期婦女進行了為期6個月的口服褪黑素和安慰劑的雙盲研究。定期測量其骨密度及骨代謝指標:骨鈣蛋白、骨形成指標骨鈣素(osteocalcin,OC)和骨吸收指標I型膠原氨基端末端肽(type-I collagen cross-linked N-telopeptide,NTX),并且記錄受試者的月經(jīng)周期、健康狀況及睡眠情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組之間的骨密度、NTX或OC沒有顯著變化(以6個月為基準)。然而,由于骨吸收與骨形成之間緊密相關(guān),作者認為需要計算每個受試者的NTX∶OC比率,褪黑激素組中NTX∶OC的比例隨時間逐漸下降至1∶1,安慰劑組則沒有這個趨勢。表明褪黑激素的補充具有良好的耐受性,并可能恢復骨骼重塑失衡以防止骨骼丟失,可進一步研究。目前臨床進行的此類試驗相對較少,但得到的結(jié)論普遍認為褪黑素可以防止骨量流失,或可成為下一步研究的重點。

    3 褪黑素的安全性

    褪黑素在被證明其具有越來越多的生理功能的同時,它的臨床安全性也被大家所重視。在美國,褪黑素是一種非處方藥,而在大多數(shù)歐洲國家,褪黑素仍然是處方藥。目前褪黑素通常被認為是安全的[32]。

    在動物實驗中,Barchas等[33]給予高劑量外源性的褪黑激素800 mg/kg,并未出現(xiàn)任何急性毒性作用。Jahnke等[34]給予妊娠期(6~19 d)大鼠使用了高達200 mg/(kg·d)的大劑量褪黑素,結(jié)果沒有增加子代的產(chǎn)前死亡率、胎兒的體重變化或者胚胎畸形的發(fā)生率。在臨床試驗中,Andersen等[35]分別對12名健康男性受試者進行了安慰劑、10 mg褪黑素、100 mg褪黑素的治療,記錄患者的不良反應癥狀,結(jié)果在自我報告的不良反應癥狀中三者無明顯差異。Maria等[36]進行了一項隨機雙盲試驗,對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女隨機分為兩組,分別進行褪黑素+鍶(檸檬酸)+維生素D3+維生素K2(melatonin strontium vitamin D3 vitamin K2,MSDK)治療和安慰劑治療,來評估對骨密度和生活質(zhì)量的影響。結(jié)果表明MSDK可增加腰椎骨密度;情緒和睡眠質(zhì)量得到改善,并且兩組都未報道有不良事件的發(fā)生。在另外一項隨機研究中[37],對19名受試者給予5 mg口服褪黑素或安慰劑,對受試者進行注意力、反應時間、集中能力、感覺運動協(xié)調(diào)性的評估,測試結(jié)果并無顯著差異,但褪黑素增加了主觀嗜睡的可能。

    在大量的人體及動物實驗的證實下,即使在極高劑量下,短期使用褪黑素也是安全的,沒有研究表明外源性褪黑素可以引起嚴重的不良反應??紤]到骨質(zhì)疏松治療的周期較長,上述結(jié)果表明長期服用褪黑素與安慰劑對比僅產(chǎn)生輕微的不良反應,因此,褪黑素在臨床應用中相對安全。

    綜上,目前大多數(shù)文章主要針對褪黑素調(diào)節(jié)骨代謝的信號通路進行了研究,而作為藥物治療骨質(zhì)疏松的案例相對較少。因此在目前著重研究信號通路的同時,大規(guī)模的臨床對照試驗也是接下來需要進行的重點。褪黑素目前在骨質(zhì)疏松治療方面逐漸走進了人們的視線,也被逐步證實對骨代謝有直接或間接的影響。除此之外,褪黑素還被研究證實與青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸[38]、牙周炎等口腔疾病[39]有關(guān)??傊?,褪黑素在治療骨質(zhì)疏松方向上有很好的前景,有待于逐步去發(fā)掘。

    猜你喜歡
    證實安慰劑骨細胞
    機械應力下骨細胞行為變化的研究進展
    調(diào)節(jié)破骨細胞功能的相關(guān)信號分子的研究進展
    “神藥”有時真管用
    為什么假冒“神藥”有時真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    骨細胞在正畸牙移動骨重塑中作用的研究進展
    跟蹤導練(3)
    跟蹤導練(三)2
    去哪兒、攜程互咬一路廝打至商務部沈丹陽證實收到舉報材料
    IT時代周刊(2015年9期)2015-11-11 05:51:27
    薄軌枕的效力得到證實
    暴漲理論或證實多重宇宙存在
    世界科學(2014年4期)2014-02-28 14:58:15
    亚洲av国产av综合av卡| 成人二区视频| 亚洲无线观看免费| av播播在线观看一区| 亚洲国产欧美在线一区| 禁无遮挡网站| 国产色爽女视频免费观看| 成人欧美大片| 在线看a的网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 秋霞伦理黄片| 婷婷色麻豆天堂久久| 高清av免费在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 精品一区在线观看国产| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲经典国产精华液单| 99热网站在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产精品蜜桃在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品无大码| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 国产爽快片一区二区三区| 国产探花极品一区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久久久久国产a免费观看| 老司机影院成人| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 老司机影院毛片| 精品国产三级普通话版| 一本久久精品| 中文字幕久久专区| 日韩一本色道免费dvd| 国产男女内射视频| 国产视频内射| 亚洲国产日韩一区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 成人二区视频| 亚洲成色77777| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品.久久久| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美性感艳星| 春色校园在线视频观看| 免费黄频网站在线观看国产| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费av毛片视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日本一本二区三区精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产成人精品婷婷| 97精品久久久久久久久久精品| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品国产av在线观看| 久久热精品热| 国产综合精华液| 超碰97精品在线观看| 伦精品一区二区三区| 中文欧美无线码| 嫩草影院精品99| 日韩一区二区三区影片| 亚洲欧美日韩东京热| 日本色播在线视频| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲av不卡在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲av.av天堂| 精品久久久精品久久久| 成年女人在线观看亚洲视频 | 欧美成人精品欧美一级黄| 日本熟妇午夜| 丰满人妻一区二区三区视频av| 一区二区三区乱码不卡18| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 乱系列少妇在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 免费看a级黄色片| 亚洲av一区综合| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲经典国产精华液单| 国产男人的电影天堂91| 青春草国产在线视频| 欧美人与善性xxx| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲国产成人一精品久久久| 天堂中文最新版在线下载 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产永久视频网站| 国产精品精品国产色婷婷| 成人二区视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久久久网色| 国产精品99久久久久久久久| av免费在线看不卡| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产精品999| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久韩国三级中文字幕| 成年女人在线观看亚洲视频 | 久久精品国产亚洲av天美| 高清午夜精品一区二区三区| 久久ye,这里只有精品| 热re99久久精品国产66热6| www.av在线官网国产| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产在视频线精品| 久久亚洲国产成人精品v| 日本午夜av视频| 亚洲国产精品成人综合色| 久久久久久久久久久丰满| 制服丝袜香蕉在线| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美成人精品欧美一级黄| 波野结衣二区三区在线| 成人特级av手机在线观看| 午夜激情福利司机影院| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲国产av新网站| 秋霞在线观看毛片| 99精国产麻豆久久婷婷| 男女边吃奶边做爰视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 最近中文字幕2019免费版| 欧美精品国产亚洲| 欧美xxxx性猛交bbbb| 在线精品无人区一区二区三 | 最后的刺客免费高清国语| 精品久久久噜噜| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线天堂最新版资源| 色哟哟·www| 久久精品久久久久久久性| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产av不卡久久| 国产精品国产三级国产专区5o| 看免费成人av毛片| 国产精品三级大全| 九九爱精品视频在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国产成人精品福利久久| 麻豆国产97在线/欧美| 国产亚洲一区二区精品| 女人久久www免费人成看片| 99热网站在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产毛片a区久久久久| 各种免费的搞黄视频| 久久精品夜色国产| 亚洲成人av在线免费| 午夜激情久久久久久久| 久热久热在线精品观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 色视频在线一区二区三区| 97在线人人人人妻| 国产精品成人在线| 午夜福利视频精品| 欧美潮喷喷水| 亚洲怡红院男人天堂| 好男人在线观看高清免费视频| 在线播放无遮挡| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇 在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美精品国产亚洲| 国产精品久久久久久久久免| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产黄片视频在线免费观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 在线观看免费高清a一片| 亚洲在线观看片| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 日韩av在线免费看完整版不卡| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲天堂国产精品一区在线| 深夜a级毛片| 午夜老司机福利剧场| 久久久精品免费免费高清| 亚洲熟女精品中文字幕| 丝袜脚勾引网站| 91狼人影院| 亚洲av.av天堂| 日韩一区二区三区影片| 欧美xxⅹ黑人| av在线播放精品| 国产免费又黄又爽又色| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久久色成人| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 联通29元200g的流量卡| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美丝袜亚洲另类| 99视频精品全部免费 在线| 精品午夜福利在线看| 欧美丝袜亚洲另类| 男的添女的下面高潮视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 麻豆成人午夜福利视频| 全区人妻精品视频| 91久久精品国产一区二区成人| 成人欧美大片| 最近最新中文字幕免费大全7| 天堂俺去俺来也www色官网| 黄色一级大片看看| 激情 狠狠 欧美| 国产日韩欧美亚洲二区| 少妇丰满av| 精品人妻熟女av久视频| 久久久久久久久久人人人人人人| av国产精品久久久久影院| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品人妻熟女av久视频| 日韩成人伦理影院| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 国产乱人视频| 一级片'在线观看视频| 丰满少妇做爰视频| 天天一区二区日本电影三级| 舔av片在线| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 成人毛片60女人毛片免费| 色播亚洲综合网| a级一级毛片免费在线观看| 久久99热这里只有精品18| 99热全是精品| 中文天堂在线官网| 最近手机中文字幕大全| 波野结衣二区三区在线| 午夜免费鲁丝| 另类亚洲欧美激情| 日日撸夜夜添| 中文字幕免费在线视频6| 日韩人妻高清精品专区| 在现免费观看毛片| 日本免费在线观看一区| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲国产精品999| 美女主播在线视频| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产v大片淫在线免费观看| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品人妻久久久影院| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产黄频视频在线观看| 欧美zozozo另类| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 69人妻影院| 91精品国产九色| 97超碰精品成人国产| 街头女战士在线观看网站| 观看美女的网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| av在线天堂中文字幕| 成人亚洲精品av一区二区| 色网站视频免费| 黑人高潮一二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲精品日本国产第一区| 久久久欧美国产精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲精品成人av观看孕妇| 身体一侧抽搐| 在现免费观看毛片| 天堂中文最新版在线下载 | 欧美+日韩+精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品久久久久久久性| 午夜福利网站1000一区二区三区| 99久国产av精品国产电影| av天堂中文字幕网| videossex国产| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品一区在线观看国产| 另类亚洲欧美激情| 综合色av麻豆| 免费看不卡的av| 日韩av免费高清视频| videos熟女内射| 亚洲欧洲国产日韩| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美日韩视频精品一区| 国产精品国产三级国产专区5o| 男的添女的下面高潮视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产男女超爽视频在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 网址你懂的国产日韩在线| 最近中文字幕高清免费大全6| 中文资源天堂在线| 综合色av麻豆| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久影院123| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产精品三级大全| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩av免费高清视频| 国产成人精品一,二区| 日韩制服骚丝袜av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲av成人精品一二三区| 中文字幕亚洲精品专区| 日韩精品有码人妻一区| 国产v大片淫在线免费观看| 中文欧美无线码| 日韩一区二区三区影片| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 26uuu在线亚洲综合色| 国产精品伦人一区二区| 久久99蜜桃精品久久| 少妇熟女欧美另类| 久久99精品国语久久久| 性色av一级| 久久久午夜欧美精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 91精品一卡2卡3卡4卡| 丰满乱子伦码专区| 午夜免费观看性视频| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲三级黄色毛片| 少妇的逼好多水| 男女无遮挡免费网站观看| 国产亚洲91精品色在线| 日韩一区二区视频免费看| 国产男女内射视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 夫妻午夜视频| 久久亚洲国产成人精品v| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 高清视频免费观看一区二区| 免费观看性生交大片5| 国产成人freesex在线| 黄色怎么调成土黄色| 搞女人的毛片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产成人精品福利久久| 久久午夜福利片| 亚洲成色77777| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 久久女婷五月综合色啪小说 | 内射极品少妇av片p| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线精品无人区一区二区三 | 欧美极品一区二区三区四区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品人妻一区二区三区麻豆| 在线观看三级黄色| 波多野结衣巨乳人妻| av一本久久久久| 18+在线观看网站| 嫩草影院精品99| 国产成人一区二区在线| 综合色丁香网| 国产黄片美女视频| 久久国内精品自在自线图片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品一区www在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 身体一侧抽搐| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产亚洲5aaaaa淫片| 美女高潮的动态| 国产 一区精品| 嘟嘟电影网在线观看| 欧美bdsm另类| videos熟女内射| 国产一区亚洲一区在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美成人一区二区免费高清观看| 在线看a的网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲真实伦在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 少妇人妻 视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 一边亲一边摸免费视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 嫩草影院新地址| 三级经典国产精品| 婷婷色综合www| 永久免费av网站大全| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品福利在线免费观看| 久久久久久久国产电影| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | av国产精品久久久久影院| 看十八女毛片水多多多| 亚洲最大成人手机在线| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产精品久久久久久精品古装| 26uuu在线亚洲综合色| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 黄色欧美视频在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费看光身美女| 精品久久久久久久末码| 国产高潮美女av| 99热全是精品| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲人成网站高清观看| 搡老乐熟女国产| 日本熟妇午夜| 日本一二三区视频观看| 男人舔奶头视频| 亚洲精品456在线播放app| 成人国产麻豆网| 国产一区有黄有色的免费视频| 一边亲一边摸免费视频| 欧美人与善性xxx| 大片免费播放器 马上看| av.在线天堂| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 在线观看人妻少妇| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产日韩欧美在线精品| 国产亚洲最大av| 欧美bdsm另类| 中文在线观看免费www的网站| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲,一卡二卡三卡| 人体艺术视频欧美日本| 日本欧美国产在线视频| av在线观看视频网站免费| 中文字幕亚洲精品专区| xxx大片免费视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 美女高潮的动态| 日本wwww免费看| 国产淫语在线视频| 午夜免费鲁丝| 免费观看av网站的网址| 99热6这里只有精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产一区有黄有色的免费视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲精品,欧美精品| 日本三级黄在线观看| 一级片'在线观看视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲av免费在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 寂寞人妻少妇视频99o| 韩国高清视频一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 美女被艹到高潮喷水动态| 天美传媒精品一区二区| 免费观看av网站的网址| 性色av一级| 亚洲av.av天堂| 看黄色毛片网站| 欧美zozozo另类| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲成人一二三区av| 精品一区二区免费观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲第一区二区三区不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品一区二区免费观看| 免费看不卡的av| 嫩草影院入口| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲不卡免费看| 少妇的逼好多水| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产片特级美女逼逼视频| 一区二区三区精品91| 97在线人人人人妻| 在线观看国产h片| 久久久久久久久久人人人人人人| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美成人综合另类久久久| av专区在线播放| 国产免费视频播放在线视频| 国产永久视频网站| 亚洲图色成人| 久久久精品94久久精品| .国产精品久久| 午夜激情福利司机影院| 国产成人91sexporn| 国产精品人妻久久久久久| 97热精品久久久久久| 午夜福利在线在线| 老女人水多毛片| 欧美一区二区亚洲| 天堂中文最新版在线下载 | 午夜日本视频在线| 国产乱人偷精品视频| 久久ye,这里只有精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 韩国av在线不卡| 七月丁香在线播放| 91狼人影院| 国产亚洲精品久久久com| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲av成人精品一区久久| 视频中文字幕在线观看| 在线看a的网站| 中文字幕亚洲精品专区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 三级国产精品片| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 99热国产这里只有精品6| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产永久视频网站| 亚洲精品一区蜜桃| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 全区人妻精品视频| 久热久热在线精品观看| 一级a做视频免费观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲国产精品999| 亚洲最大成人手机在线| eeuss影院久久| 亚洲丝袜综合中文字幕| 好男人视频免费观看在线| av在线观看视频网站免费| 国产一区有黄有色的免费视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产免费一级a男人的天堂| 99热这里只有精品一区| 激情 狠狠 欧美| 欧美三级亚洲精品| 中文字幕制服av| a级毛片免费高清观看在线播放| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲成人一二三区av| 高清av免费在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产精品偷伦视频观看了| 免费少妇av软件| 男男h啪啪无遮挡| 只有这里有精品99| 国产色婷婷99| 欧美成人a在线观看| 一区二区三区精品91| 男人添女人高潮全过程视频| 久久韩国三级中文字幕| 久久99精品国语久久久| 成人综合一区亚洲| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲欧美精品专区久久| 成人一区二区视频在线观看| 好男人视频免费观看在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 性色avwww在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美bdsm另类| 欧美日本视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品一区www在线观看| av免费在线看不卡| 国产毛片a区久久久久| 99热这里只有是精品在线观看|