陳新瑜教授治療原發(fā)性肝癌肺轉移經驗*

李 梅 夏 莉 劉華寶 陳新瑜

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細胞或肝內膽管細胞的腫瘤，是我國常見惡性腫瘤之一，在腫瘤相關死亡原因中排第3位[1，2]，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期無特異性的癥狀，黃疸、肋下包塊等體征出現晚，故大多數肝癌患者確診時已出現肝內轉移、血管侵犯甚或肝外轉移，且大部分肝癌患者有肝硬化基礎，導致患者的治療方式選擇受限，故而導致療效及預后較差，據統計，肝癌患者中位生存期僅為6個月。部分中晚期原發(fā)性肝癌患者確診時已存在肝外轉移，患者即使為早期原發(fā)性肝癌且已行根治術，術后仍易發(fā)生肝外轉移，常見的轉移部位為肺、骨、腎上腺，其中以肺轉移最為多見，占肝外轉移的39.5%～53.8%[3，4]。若出現肺轉移，臨床處理起來較困難，治療效果欠理想，嚴重影響患者預后，部分研究顯示，若肝癌肺轉移能得到有效治療，患者生存期可得到改善。因此，如何提高原發(fā)性肝癌肺轉移的療效成為目前的研究熱點及難點。陳新瑜教授從事中西醫(yī)結合臨床工作近30年，其臨床治療原發(fā)性肝癌肺轉移有豐富的經驗和獨到之處，筆者有幸從師學習，獲益良多，現將其治療原發(fā)性肝癌肺轉移的經驗略述如下。

1 原發(fā)性肝癌肺轉移的簡述

1.1 西醫(yī)對原發(fā)性肝癌肺轉移的認識目前認為原發(fā)性肝癌發(fā)生肺轉移的機制包括以下6點：①肝癌易侵犯門靜脈系統及下腔靜脈，從而形成門靜脈主干和(或)分支癌栓及下腔靜脈癌栓，使肝癌細胞經體循環(huán)后進入肺循環(huán)；②肝動脈化療栓塞術是原發(fā)性肝癌中晚期患者中應用最多的局部治療方法，但TACE術僅栓塞肝動脈，故存在腫瘤不完全栓塞，殘留腫瘤因缺血缺氧會刺激VEGF高表達，從而上調腫瘤的侵襲轉移能力，再加上TACE術中使用化療藥物，導致機體存在骨髓抑制致機體免疫力下降，且TACE術后機體內黏附因子活躍，也易引起腫瘤肝外轉移[5]；③MTSS1、SOX9等基因的高表達及miR-195等基因的轉錄抑制下調可明顯增加肝癌細胞的侵襲轉移能力[6-8]；④肝癌易侵犯肝靜脈，形成肝動-靜脈瘺，可加速腫瘤在肝內及全身的播散[9]，同時由于肝癌組織內的動靜脈比例失調及結構改變，導致正常通路發(fā)生改變，肝內發(fā)生動靜脈短路，為肝癌的肝外轉移提供了條件[10]；⑤肺循環(huán)是低壓系統，血液緩慢，癌細胞易于停滯；⑥肺血的凝固-纖溶活性較高，有利于癌細胞的定植和增殖。

1.2 陳新瑜教授對原發(fā)性肝癌肺轉移的中醫(yī)認識中醫(yī)學里沒有肝癌病名，結合原發(fā)性肝癌的癥狀、體征特點，多將其歸屬于“癌”“積聚”“癥瘕”“肝積”等范疇。其病因病機復雜，主要是由于外感六淫、內傷七情、飲食失調、勞倦過度、肝病久延、稟賦不足、正氣虧虛等原因導致臟腑功能失調，氣血津液運行失常，產生氣滯、痰凝、濕濁、熱毒等病理變化，蘊結于臟腑，相互搏結，日久積漸而成的一類惡性疾病。其病變部位主要在肝，與脾、腎、膽、肺等臟密切相關；病性為本虛標實。陳新瑜教授認為，原發(fā)性肝癌出現肺轉移多考慮以下4個原因：①肝主升發(fā)，肺主肅降，一旦肝與肺生理功能失調，肝火偏旺，影響肺氣清肅，臨床表現既有胸脅疼痛等肝火過旺之證，又有咳嗽、咳痰、咯血等肺失清肅之候，肝病在先，肺病在后。②基于五行學說的理論基礎，肝屬木，肺屬金，金能克木，今肝木太過，肺金原是克肝木的，但由于肝木過度亢盛，肺金反而被肝木所克制，使肺金受損，其病由肝傳肺，稱為“木火刑金”。病邪從所克臟器傳來，這是按反侮規(guī)律傳變，《難經》稱為“逆?zhèn)鳌?，其病深重。③肝脾肺三臟之間的生克關系為：木克土，土生金。肝脾關系為肝主疏泄，脾主運化；肝藏血，脾統血。肝與脾在病理上主要表現肝木克脾土，致肝脾不調、肝胃不和，可出現乏力、納差等臨床表現，即《金匱要略》云:“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之；中工不曉其傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也”。脾主運化，為氣血生化之源；肺司呼吸，主一身之氣，肺氣需靠脾運化的水谷精微來化生，故脾能助肺益氣，肺氣充實與否取決于脾氣的強弱，故有“脾為生氣之源”之說。脾失健運，水濕不化，聚濕生痰而為飲、為腫，影響及肺則肺失宣降而喘累、咳嗽、咳痰及咯血。故肝病及脾后，致肺氣衰、肺失宣降，從而出現胸悶、氣促、乏力、咳嗽、咳痰、咯血等。④肝主疏泄，調節(jié)精神情志，元·朱丹溪提出“司疏泄者，肝也”。肝通過其疏泄功能對氣機的調暢作用，可調節(jié)人的精神情志活動。生理情況下，肝的疏泄功能正常，肝氣升發(fā)，舒暢條達，機體就能較好地協調自身的精神情志活動。若肝失疏泄，則表現為郁郁寡歡、多愁善慮等；若肝疏泄太過，則表現為煩躁易怒、面紅目赤、咯血、嘔血等。七情致病中，肺主悲、憂，過悲過憂則傷肺，悲是傷感而哀痛的一種情志表現，罹患肝癌的患者或多或少存在悲傷憂慮，悲哀太過，故耗傷肺氣，使氣弱消減，意志消沉?？梢姎舛?、胸悶等。

2 現代醫(yī)學對原發(fā)性肝癌肺轉移的治療

2.1 手術治療Oyaizu等[11]回顧性分析了7例肝癌肺轉移患者行肺轉移灶切除術后平均生存期延長至20個月，除外長期存活的2例，平均生存期為11.8個月。Takahashi等[12]回顧性分析了1990—2013年數據庫中93例肝癌肺轉移行肺切除術的患者5年總生存率達41.4%，中位生存時間延長至39個月，但術后復發(fā)率亦較高，為64.5%。Mizuguchi等[13]報道了19例行肺轉移灶切除術的肝癌肺轉移患者，術后1年、3年、5年和10年總生存率分別為89%、48%、48%、21%。通過上述研究發(fā)現，部分原發(fā)性肝癌患者發(fā)生肺轉移后行手術治療切除肺轉移灶，患者生存期可能得到延長；但也有部分專家認為，肝癌轉移至肺，往往不是單一病灶，而是多發(fā)轉移并且可能雙肺均存在轉移病灶，行肺轉移灶的切除手術并不能顯著改善患者預后，且手術難度大、并發(fā)癥多，術前需嚴格篩選合適病例。

2.2 消融治療Hiraki等[14]分析了83例肝癌肺轉移患者接受肺轉移灶RF術后生存期得到延長，3年內有效率為92%。宋澤等[15]對2009—2014年40例肝癌肺轉移患者接受肺部病灶微波消融術的資料進行回顧性分析，結果顯示微波消融后1個月胸部CT復查顯示，腫瘤的完全消融率達100%，1、2、3年生存率分別為 73.2%、52.3%、29.1%，中位生存期為28.7個月。Li等[16]回顧性分析了29例肝癌肺轉移患者接受CT引導下射頻消融治療后預后得到有效改善，1、2、3年生存率分別為 73.4%、41.1%、30%。消融治療與外科手術一樣，術前仍需嚴格篩選合適病例，但局部消融治療與外科手術相比較，消融治療對機體的損傷小，并發(fā)癥相對較少，價格較外科手術低，患者的接受程度相對較高。

2.3 血管介入治療王海亭[17]在1996—2001年對17例原發(fā)性肝癌肺轉移患者行經支氣管動脈化療灌注栓塞術，結果顯示13例患者肺轉移灶較術前縮小80%以上，4例較術前縮小40%以上，隨訪顯示生存期最短5個月，最長38個月，平均19.8個月。程潔敏等[18]通過對62例原發(fā)性肝癌肺轉移患者行肺動脈導管藥盒埋置術進行灌注化療，半年內部分緩解率僅為22.6%。盡管王海亭[17]研究顯示血管介入治療有效，但大部分患者易受多種因素的影響，如支氣管動脈解剖異常、腫瘤乏血供、異位供血或多重供血等情況，并且肺與肝一樣為雙重供血，故導致血管介入治療目前并未大量開展。

2.4 放射治療

2.4.1 外照射治療Matsui等[19]采用立體定向放療(SBRT) 治療肝癌肺轉移瘤，2年內無復發(fā)轉移。目前立體定向放射治療(SRT)技術可精準定位腫瘤靶區(qū)，從而可增大靶區(qū)的放療劑量、減少靶區(qū)周圍組織受照射劑量，療效得到了顯著提升，放療相關并發(fā)癥的發(fā)生率顯著下降。

2.4.2 內照射治療Zhang L等[20]對27例肝癌肺轉移患者行放射性粒子植入術，術后隨訪有4例完全緩解，16例部分緩解，總有效率達92.6%。目前臨床對肝內腫瘤行放射性粒子植入術較多，但針對肝癌肺轉移的放射治療報道不多，其安全性及療效仍有待進一步研究。

2.5 化學治療既往認為傳統的化療方法療效差(只有不到10%的患者治療有效)，并經常出現毒副反應，通常不推薦。近年來，隨著對化療藥物的深入研究，化療方案的不斷優(yōu)化，FOLFOX4方案在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌[21，22]。Qin S[22]等通過臨床對照研究發(fā)現FOLFOX4組的緩解率和疾病控制率顯著高于多柔比星組。

2.6 靶向治療多項臨床研究表明，索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益[23，24]，侖伐替尼一線治療效果不劣于索拉非尼，乙肝病毒相關性肝癌具有較好的生存獲益[25]。李凌等[26]報道了2例原發(fā)性肝癌患者行肝動脈插管化療栓塞術后，肺部發(fā)現轉移灶，給予索拉菲尼口服，后復查CT肺轉移灶縮小。張寧剛[27]報道1例甲磺酸阿帕替尼片治療原發(fā)性肝癌肺轉移，該例患者服用甲磺酸阿帕替尼片2個月余，影像學評估示肺轉移灶的縮小，療效達部分緩解(PR)，提示該藥在治療中有效。

2.7 免疫治療美國 FDA 批準納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人[28，29]。目前，中國企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑，如卡瑞利珠單克隆抗體、特瑞普利單克隆抗體、信迪利單克隆抗體等正在開展臨床研究。

3 陳新瑜教授治療原發(fā)性肝癌經驗

3.1 扶正為根本，扶正固本當貫穿疾病治療始終陳新瑜教授認為，原發(fā)性肝癌病性為本虛標實。原發(fā)性肝癌肺轉移的發(fā)生與進展，均與機體正氣不足，抗病能力減弱，導致他臟傳變，以正氣不足為根本原因，正虛貫穿疾病始終，故陳新瑜教授重視扶正，強調以扶正為根本，扶正固本當貫穿疾病始終。由于正虛與邪盛在病程的每個階段強弱略有不同，故臨證亦根據患者具體情況，認真分析正邪力量的對比情況，分清主次及虛實的主次緩急，扶正與祛邪的側重點可不盡相同，總之應以“扶正不致留邪，祛邪不致傷正”為度。結合肝、脾、肺的生理病理特點及上述的肝癌肺轉移傳變特點，陳新瑜教授認為出現肺轉移的患者，多以正虛為主，當以疏肝理氣、健脾補肺、益氣養(yǎng)陰為治法，常以四逆散合六君子湯為基本方加減治療原發(fā)性肝癌肺轉移，臨床取得較好的療效。處方如下：柴胡10 g，白芍15 g，枳實10 g，黨參20 g，茯苓15 g，白術15 g，陳皮15 g，仙半夏10 g，黃芪30 g，南沙參15 g，麥冬15 g。方中重用黃芪，因黃芪為益氣健脾圣藥，扶助正氣以祛邪外出，脾虛則化濕生痰，脾健則痰、濕無生化之源；黨參補中益氣、健脾益肺；白術健脾燥濕；茯苓健脾滲濕，與白術相伍，則健脾祛濕之功效顯著，以杜生痰之源；仙半夏辛而溫燥，為化濕痰之要藥，同時擅長降逆和胃止嘔；陳皮可燥濕化痰、和胃止嘔；柴胡入肝經，升發(fā)陽氣，理氣疏肝解郁，透邪外出；白芍養(yǎng)肝陰及柔肝，柴胡與白芍并用，以護肝陰，以利肝體，疏肝柔肝并用，以防辛燥劫陰之弊；枳實理氣解郁，與白芍配伍調和氣血；南沙參、麥冬養(yǎng)陰潤肺、益氣祛痰。整個處方既能疏肝理氣解郁，又能健脾補肺、益氣養(yǎng)陰，氣陰并補，益氣不生熱，補陰不礙脾，以促進肝、脾、肺三臟生理功能恢復。反觀部分治療原發(fā)性肝癌肺轉移之方，重在祛邪為主，重用化痰散結、活血化瘀、清熱解毒之品，導致正虛加重，則邪更甚，并不能達到祛邪的目的。陳新瑜教授通過此基本方以扶正，輔以貓爪草15 g化痰散結，夏枯草15 g清熱解毒，紅豆杉6 g抗腫瘤，土鱉蟲9 g活血化瘀。

3.2 擅用溫里藥溫陽化積陳新瑜教授認為，陽化氣，陰成形，陽氣不足，陰寒內積，正如《靈樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣”。肺感受寒邪后易形成寒積。結合肺的解剖特點及生理特點：肺位于胸腔，覆蓋著其他臟腑，是五臟六腑中位置最高者，具有保護諸臟、抵御外邪的作用，肺又主一身之表，為五臟六腑之外衛(wèi)，故稱“華蓋”。肺臟清虛嬌嫩，肺外合皮毛，開竅于鼻，與天氣直接相通，故六淫侵犯機體，不論是從口鼻而入，還是侵犯皮毛，皆易犯肺。其他臟腑寒熱病變，也易波及于肺，《臨證指南醫(yī)案》云：“其性惡寒、惡熱、惡燥、惡濕”，肺不耐寒熱，故稱嬌臟，肺位最高，感邪必先受損，肺嬌嫩，不耐邪侵；無論外感、內傷或其他臟腑病變，均可能累及或傳變到肺?！独硖撛b》曰：“肺氣一傷，百病蜂起，風則喘，寒則嗽，濕則痰，火則咳”。肺通過氣管、喉、鼻直接與外界相通，肺的生理功能最容易受到外界環(huán)境的影響，尤其是風邪及寒邪，機體感受風邪及寒邪后多先入肺而導致肺失宣降、鼻竅不利，臨床多見咳嗽、鼻塞等癥狀。清代王旭高《王旭高臨證醫(yī)案·積聚門》提出：“積聚之證，大抵寒多熱少，虛多實少，桂枝、肉桂、吳茱萸為積聚之要藥”，強調溫陽藥在治積中的作用。故陳新瑜教授臨證中擅用細辛3 g，附片3 g，肉桂3 g，吳茱萸6 g，干姜10 g溫陽散寒化積以治療原發(fā)性肝癌肺轉移。細辛辛溫，入肺經，可解表散寒、溫肺化飲、溫化寒痰，現代藥理學發(fā)現細辛可平喘、祛痰、鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)痛，但因細辛有小毒，故陳新瑜教授小劑量使用該藥，若患者已出現肝腎功能衰竭，則盡量避免使用存在肝腎毒性的相關藥物；附片味辛，性大熱，歸心、腎、脾經，可補火助陽、散寒止痛，附片溫陽散寒功效強，但與半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母之類相反，不宜與上述藥物同用，且附片有毒，需使用炮附片，并且久煎，陳新瑜教授亦小劑量使用；干姜溫中散寒、溫肺化飲，在治療肺轉移灶的同時，亦改善因肺轉移灶所致的胸水及咳嗽、咳痰等癥，干姜無毒，為藥食兩用的植物，故陳新瑜教授使用干姜溫陽化積的頻率最高；肉桂味辛，性大熱，當小劑量使用，擅長補火助陽、引火歸元、散寒止痛、行氣消腫，有出血傾向的患者當慎用；吳茱萸散寒止痛、疏肝降逆、助陽止瀉，原發(fā)性肝癌肺轉移的原發(fā)病灶在肝，吳茱萸溫散肝內積塊效果佳，同時可用于治療肝癌所致的呃逆、泄瀉等癥，均可獲得較好的療效。臨證中，當根據患者辨證時寒象的輕重不同，上述5味藥物可單獨使用也可選擇性配伍使用?，F在部分醫(yī)家認為溫陽藥會導致腫瘤進展，卻過度重視“熱毒”，常用大量清熱解毒藥物如龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、七葉一枝花等，導致機體陽氣更虛，加快病情進展，筆者認為清熱解毒類藥物當用，但不可大劑量及藥物繁多，仍應準確辨病辨證而予。

3.3 抗腫瘤藥物的合理選擇陳新瑜教授認為，在選用抗腫瘤藥物時需重視藥物的性味歸經及藥理學特點，盡量精煉、有效，而不是大量抗癌中藥拼湊而成的大處方，大量抗癌中藥的堆砌，不但療效甚微，導致肝、腎損傷的風險升高，而且加重患者經濟負擔，浪費醫(yī)療資源。若想做到精準用藥，當以辨病辨證為核心，結合藥物的性味歸經及藥理學特點，如陳新瑜教授在原發(fā)性肝癌肺轉移患者中喜用貓爪草、蚤休、金蕎麥等。貓爪草味甘、辛，性溫，歸肝經、肺經，具有散結、解毒、消腫的作用，藥理研究顯示其具有抗腫瘤作用，童曄玲等[30]測得貓爪草總皂苷對肺癌A549細胞增殖和集落形成均有較好的抑制作用，呈現較好的量效關系，可促進A549細胞的早期凋亡，細胞周期出現G0/G1 期阻滯。王愛武等[31]發(fā)現貓爪草皂苷及多糖體外均有抗腫瘤作用。蚤休入肝經，有清熱解毒、消腫止痛的作用，其主要活性成分為甾體皂苷，主要是薯蕷皂苷和偏諾皂苷，具有抗腫瘤活性[32]。陳志紅等[33]研究發(fā)現重樓總皂苷能使人肺癌細胞A549被阻滯于S期。重樓醇提物還能夠抑制惡性胸腹水中原代腫瘤細胞和人結腸癌SW480細胞的增殖[34，35]。金蕎麥味微辛，性涼，歸肺經，具有清熱解毒、排膿祛瘀的功效，藥理研究顯示其有抗癌、鎮(zhèn)咳的作用，臨床上用于抗腫瘤的威麥寧是金蕎麥的有效提取物，現代藥理學研究顯示金蕎麥中抗腫瘤的主要活性成分為金E，Fr4對多種腫瘤細胞均有很好的抑制活性[36，37]，故適用于原發(fā)性肝癌肺轉移的咳嗽咳痰患者。

4 體會

原發(fā)性肝癌中位生存時間短，病死率高，出現肺轉移后預后更差，中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌肺轉治療中發(fā)揮了重要作用，可緩解癥狀、提高生存質量、延長生存時間。陳新瑜教授在治療原發(fā)性肝癌肺轉移的過程中，以扶正固本為治則，疏肝理氣、健脾補肺、益氣養(yǎng)陰為治法，用四逆散合六君子湯加減為基本方，并選用部分溫陽化積與抗癌中藥組成復方，靈活應用，隨癥加減，多獲良效，陳新瑜教授治療原發(fā)性肝癌肺轉移的經驗值得學習與參考。但也存在一些問題有待進一步研究：①目前暫無原發(fā)性肝癌肺轉移的規(guī)范、統一的辨證分型，可能導致臨證中辨證不準確而影響療效；②中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌肺轉移的藥理機制尚不明確，臨床試驗較少，多以個例報道為主，故仍需進一步研究。