基于機(jī)體免疫探討調(diào)和營衛(wèi)法對脊柱結(jié)核的治療意義*

范 凱，彭斯偉，宋 敏，王 凱，鞏彥龍

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院, 甘肅 蘭州 730000)

脊柱結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌經(jīng)肺外感染后以血行傳播為途徑、以破壞椎體結(jié)構(gòu)和影響其正常功能為表現(xiàn)的一種繼發(fā)性感染性疾病。脊柱結(jié)核具有發(fā)病隱匿的特點(diǎn)，一般在病程的中后期才表現(xiàn)出明顯的臨床相關(guān)癥狀，導(dǎo)致了該病在治療方面的延誤及難愈。機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的強(qiáng)弱決定了機(jī)體對疾病的抵御能力。脊柱結(jié)核的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體的免疫機(jī)制關(guān)系密切，而脊柱結(jié)核在該方向的相關(guān)研究還存在不足。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，機(jī)體抵御外邪的能力受到營衛(wèi)之氣盛衰的影響，以營氣為物質(zhì)基礎(chǔ)、協(xié)同衛(wèi)氣得以發(fā)揮防御作用是機(jī)體抵御外邪的關(guān)鍵所在。調(diào)和營衛(wèi)法是在此理論基礎(chǔ)上形成的治療方法，可有效地避免外邪對于機(jī)體的侵襲與損害。調(diào)和營衛(wèi)法既是中醫(yī)治療的特色理念又是構(gòu)建機(jī)體防御功能的方法，與機(jī)體的免疫機(jī)制聯(lián)系緊密。筆者以機(jī)體的免疫機(jī)制為紐帶，通過對脊柱結(jié)核致病靶點(diǎn)與調(diào)和營衛(wèi)法治療靶點(diǎn)所產(chǎn)生共同效應(yīng)機(jī)制的探討，意在將中醫(yī)方法的有效性借以西醫(yī)學(xué)的科學(xué)性進(jìn)行佐證，從而找到中醫(yī)理論認(rèn)識與西醫(yī)學(xué)機(jī)制研究之間的橋梁，為中醫(yī)藥治療脊柱結(jié)核的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。

1 概 述

1.1 西醫(yī)學(xué)概述

結(jié)核分枝桿菌的侵襲是脊柱結(jié)核發(fā)生的主要因素。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，在全球范圍內(nèi)結(jié)核病患者總數(shù)已有約15億，結(jié)核病已成為單一感染致死率最高的傳染性疾病[1]。在我國，結(jié)核病的發(fā)病率約為61/10萬人，骨關(guān)節(jié)結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌肺外感染最常見的表現(xiàn)形式，占結(jié)核患者總?cè)藬?shù)的1%～4.3%[2]。脊柱骨中骨松質(zhì)含量豐富、血液供養(yǎng)充足，為結(jié)核分枝桿菌的隱匿繁殖提供了良好的生存條件，因此脊柱結(jié)核的發(fā)病率約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核總數(shù)的50%。結(jié)核分枝桿菌通過對椎體周圍組織的逐步破壞而表現(xiàn)出以局部疼痛、寒性膿腫形成、骨壞死、竇道形成、脊柱功能受損為主的一系列進(jìn)行性臨床癥狀。近年的臨床數(shù)據(jù)顯示，脊柱結(jié)核的發(fā)病總數(shù)已得到了有效控制，但好發(fā)人群的區(qū)間跨度在不斷擴(kuò)大——在傳統(tǒng)認(rèn)識中多發(fā)于兒童的基礎(chǔ)上，老年人的發(fā)病率逐年增高，因此，老年人逐年增高的脊柱結(jié)核發(fā)病率及其對生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響受到了研究者的關(guān)注[3]。

1.2 中醫(yī)學(xué)概述

中醫(yī)學(xué)對脊柱結(jié)核的認(rèn)識早在《靈樞·刺節(jié)真邪》中就有描述，后多以“骨疽”“流注”命名，直至《外證醫(yī)案匯編》一書中正式記載為“流痰”，亦稱作“骨癆”，并根據(jù)不同的發(fā)病部位而分別命名：如發(fā)生于脊背部稱為龜背痰。該病可因稟賦不足、氣血虧虛使癆蟲侵襲，化寒而匿，陰寒濁痰凝于筋骨，阻礙經(jīng)絡(luò)氣血而發(fā)病。機(jī)體在發(fā)病時(shí)處于氣血不足、衛(wèi)陽不固的狀態(tài)，故脊柱結(jié)核初期表現(xiàn)為“陰盛則寒”的病機(jī)特點(diǎn)，而后隨著病勢的不斷加劇出現(xiàn)熱盛化火、破血傷肉、化膿腐骨的病癥[4]，最終導(dǎo)致三陰不足、氣血損耗、竇道易成不易收的臨床結(jié)局。從發(fā)病人群的角度分析，幼兒的生理特點(diǎn)表現(xiàn)為肺、脾、腎三臟不足，而老年人由于年老體衰、臟腑功能虛損而致營氣不足、衛(wèi)氣不固，兩者皆是抵御外邪較弱的群體，為結(jié)核分枝桿菌的感染提供了有利的內(nèi)環(huán)境。

2 治療研究進(jìn)展

2.1 治療現(xiàn)狀

目前，脊柱結(jié)核的治療方法可分為藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療主要是抗結(jié)核藥物的使用和針對全身癥狀的對癥治療。手術(shù)治療以清除病灶、緩解疼痛、避免神經(jīng)損傷、保證脊柱的正常功能及形態(tài)為目的[5]。由于脊柱結(jié)核是肺外結(jié)核的局部癥狀表現(xiàn)，對體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的有效治療是脊柱結(jié)核的核心治療原則[6]。在治療方案的選擇上，推薦使用利福平、異煙肼，同時(shí)聯(lián)合其他一線抗結(jié)核藥物，治療周期9個(gè)月[7]。手術(shù)治療起初作為藥物治療的輔助療法，目的在于清除局部病灶；隨著影像檢查技術(shù)的成熟運(yùn)用，手術(shù)技術(shù)得到長足的發(fā)展及提高，相繼產(chǎn)生了植骨融合、釘棒固定的手術(shù)方法，并在臨床上達(dá)到了較好的治療效果[8]。目前，經(jīng)后入路病灶清除、椎體間植骨融合釘棒內(nèi)固定術(shù)因療效及預(yù)后的優(yōu)勢在臨床上運(yùn)用較為廣泛[9]。此外，微創(chuàng)手術(shù)相比于傳統(tǒng)手術(shù)具有安全性高、精準(zhǔn)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但其硬件技術(shù)需求過高、遠(yuǎn)期療效不確定等問題還亟待解決[10]。因此，應(yīng)針對患者的個(gè)體差異，結(jié)合病灶的大小與部位來綜合考慮手術(shù)治療方案[11]。

2.2 對當(dāng)前治療的思考

目前，脊柱結(jié)核的治療主要以緩解臨床癥狀為目的，雖能顯著改善病情，但此著重于“以癥論病”的方法在預(yù)后防護(hù)上存在不足。相關(guān)研究顯示，脊柱結(jié)核的藥物治療已可使大多數(shù)的患者達(dá)到治愈的狀態(tài)[12]。手術(shù)治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)主要由椎體形態(tài)及脊髓功能的受損程度來決定[13]，而脊柱結(jié)核的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)20%[14]。對于手術(shù)治療的患者，抗結(jié)核藥物的使用仍需要貫穿全程的治療時(shí)間窗[15]。對耐藥性結(jié)核分枝桿菌的研究發(fā)現(xiàn)，它的Mpa基因可避免巨噬細(xì)胞對其氧依賴類型的殺傷，并使其對多種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性[16]。耐藥結(jié)核病與耐多藥結(jié)核病的發(fā)病率分別為21%[17]和7.1%[1]。結(jié)核分枝桿菌的“內(nèi)化”作用、長期大劑量抗結(jié)核藥物的使用抑制了成骨細(xì)胞生長并加速了其凋亡[18]。以上因素使抗結(jié)核治療在臨床中受到限制。此外，結(jié)核分枝桿菌具有的免疫逃逸功能使其能在已符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)的患者體內(nèi)長期隱匿，因而對其徹底清除才是脊柱結(jié)核治療的最終目的。

3 調(diào)和營衛(wèi)法與脊柱結(jié)核治療的聯(lián)系

3.1 調(diào)和營衛(wèi)法與機(jī)體免疫的聯(lián)系

“營衛(wèi)”一詞首現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！盃I”原意為壘土而居，軍隊(duì)環(huán)繞四周的場景?！靶l(wèi)”原意指城池被包圍的狀態(tài)，引申為保衛(wèi)、護(hù)衛(wèi)的意思[19]。營氣的功能在于傳輸精氣而滋養(yǎng)臟腑?！端貑枴け哉撈吩疲骸皹s者，水谷之精氣也，和調(diào)于五臟，灑陳于六腑，乃能入于脈也?！毙l(wèi)氣的功能表現(xiàn)為抵御外邪。因此，《素問·痹論篇》曰：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹?！睜I衛(wèi)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)決定了機(jī)體抵御邪氣能力的強(qiáng)弱。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，機(jī)體抵御外界微生物侵襲的能力是由免疫力決定的。當(dāng)機(jī)體受到外界細(xì)菌或病毒的侵襲時(shí)，免疫細(xì)胞會激活免疫防御機(jī)制對其進(jìn)行清除以確保各組織、器官的正常功能。調(diào)和營衛(wèi)法的治療功能與免疫系統(tǒng)的作用有相似之處。研究表明，營氣的物質(zhì)表達(dá)近似于糖類、脂肪、蛋白質(zhì)這些維持機(jī)體代謝的營養(yǎng)物質(zhì)，衛(wèi)氣的物質(zhì)表達(dá)則類似于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、白細(xì)胞等具有免疫防御功能的細(xì)胞[20]。通過研究衛(wèi)氣運(yùn)行的規(guī)律發(fā)現(xiàn)，其在時(shí)間相上與機(jī)體免疫系統(tǒng)的強(qiáng)弱表達(dá)具有一致性[21]。衛(wèi)氣具有“熏于肓膜，散于胸腹”的分布特點(diǎn)，其中所描述的區(qū)域部位與胸腺的所在位置基本相符，而胸腺是T細(xì)胞分化成熟并產(chǎn)生免疫效應(yīng)的主要場所。西醫(yī)學(xué)通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說揭示了中醫(yī)藏象理論中的科學(xué)含義，從結(jié)構(gòu)及功能兩方面說明了兩者之間的緊密聯(lián)系[22]。近年來，隨著代謝免疫學(xué)研究的不斷深入，有研究[23]表明細(xì)胞營養(yǎng)代謝水平的高低決定著機(jī)體免疫防御效能的強(qiáng)弱，這為營氣和衛(wèi)氣作用機(jī)制的現(xiàn)代化研究提供了更為充足的論證支持。

3.2 脊柱結(jié)核與機(jī)體免疫的聯(lián)系

在結(jié)核分枝桿菌以氣溶顆粒的形式入侵肺部后，存在于肺泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞還未被活化，只能依靠釋放大量的炎癥因子來促進(jìn)單核細(xì)胞的聚合而產(chǎn)生固有免疫來對抗結(jié)核分枝桿菌，進(jìn)行部分清除。在炎性反應(yīng)的過程中，隨著免疫應(yīng)答的不斷激活，適應(yīng)性免疫機(jī)制的啟動使得效應(yīng)T細(xì)胞開始生成并活化巨噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行徹底的消滅。然而，這只是理想狀態(tài)下，機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的完全清除。實(shí)際上，在巨噬細(xì)胞活化后會釋放出具有強(qiáng)烈炎性反應(yīng)、高效殺傷能力的M1型活化細(xì)胞和具有阻礙病菌生長、促進(jìn)機(jī)體組織修復(fù)的 M2型活化細(xì)胞[24]。兩者在功能上相互拮抗并同步發(fā)生。結(jié)核分枝桿菌中所含有的Pup-蛋白酶體系統(tǒng)可逃避宿主對其的免疫監(jiān)視和殺滅，這正是結(jié)核分枝桿菌能在機(jī)體內(nèi)非生長時(shí)期存活的關(guān)鍵因素[25]。此外，結(jié)核分枝桿菌中含有的脂多糖可使菌體產(chǎn)生免疫耐受而避免巨噬細(xì)胞的殺傷[26]。結(jié)核分枝桿菌亦可通過對巨噬細(xì)胞核基因的重新編碼使其防御功能失效，并為寄宿在巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌提供了更適宜生存的微環(huán)境[27]。這些對機(jī)體免疫的負(fù)調(diào)控作用阻礙了結(jié)核分枝桿菌的徹底清除，導(dǎo)致少量的結(jié)核分枝桿菌得以在巨噬細(xì)胞內(nèi)長期寄宿，并經(jīng)血行傳播到椎體處呈靜止隱匿狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體的免疫功能下降或出現(xiàn)障礙時(shí)，結(jié)核分枝桿菌將會再次大量繁殖聚集，突破M2型細(xì)胞所產(chǎn)生的纖維包膜后形成具有毒力的病灶，致使脊柱結(jié)核臨床癥狀出現(xiàn)。

3.3 調(diào)和營衛(wèi)法對脊柱結(jié)核治療作用的探析

在脊柱結(jié)核的發(fā)病過程中，巨噬細(xì)胞擁有宿主細(xì)胞和靶細(xì)胞的雙重身份，最主要的功能是免疫防御的表達(dá)，因此，維持巨噬細(xì)胞的功能穩(wěn)定是防治脊柱結(jié)核的關(guān)鍵[28]。調(diào)和營衛(wèi)法在臨床運(yùn)用中主要以桂枝湯及玉屏風(fēng)散加減方為代表。劉瑩[29]的研究表明，桂枝湯對巨噬細(xì)胞參與的非特異性免疫和淋巴細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫具有促進(jìn)作用。李曉波[30]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可對氣虛小鼠模型的多項(xiàng)免疫指標(biāo)產(chǎn)生正向調(diào)控的效果。袁曉雯[31]發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活化作用。戰(zhàn)曉玲等[32]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，桂枝湯對肺巨噬細(xì)胞免疫效應(yīng)的表達(dá)有著顯著地提高作用。玉屏風(fēng)散作為調(diào)和營衛(wèi)法中以固衛(wèi)氣為治則的代表方劑同樣能實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫功能的正向調(diào)控，通過對巨噬細(xì)胞活化功能的增強(qiáng)及免疫抑制調(diào)節(jié)的改善而顯現(xiàn)出減毒增效的治療優(yōu)勢[33]。上述研究表明，調(diào)和營衛(wèi)法可通過對巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的正向調(diào)節(jié)來增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。此為調(diào)和營衛(wèi)法在脊柱結(jié)核治療中的可行性提供了理論依據(jù)。

4 小 結(jié)

目前，關(guān)于脊柱結(jié)核藥物治療的合理性及手術(shù)治療的精益性還在不斷的深入研究中。調(diào)和營衛(wèi)法是中醫(yī)整體觀念的具體表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)具有形而上的哲學(xué)思想，能通過對疾病表象的觀察來深化對疾病發(fā)展進(jìn)程的認(rèn)識，通過在疾病認(rèn)識方面的升華來強(qiáng)化疾病在不同臨床發(fā)展階段的治療效果，最終達(dá)到“治病求本”的目的[34]。現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究表明，在治療疾病的過程中，中藥通過其有效成分產(chǎn)生的多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控機(jī)制已被證實(shí)，對結(jié)核分枝桿菌的抑制作用效果顯著[35]。在藥物的安全性方面，中藥對耐藥性結(jié)核分枝桿菌的治療展現(xiàn)出了雙向調(diào)節(jié)的積極作用[36]。面對當(dāng)前脊柱結(jié)核臨床治療發(fā)展的瓶頸，西醫(yī)學(xué)對脊柱結(jié)核的認(rèn)識已開始聚焦于免疫學(xué)方向的相關(guān)研究，但該方向的中醫(yī)藥研究仍較為匱乏[37]。在此背景下，探討調(diào)和營衛(wèi)法對機(jī)體免疫防御的增益作用，可為脊椎結(jié)核的預(yù)防治療提出新的理念方法，從而激發(fā)出中醫(yī)藥在脊柱結(jié)核防治中的運(yùn)用價(jià)值。